近日，輝瑞公布了其口服胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）候選藥物Danuglipron的 2b 期臨床試驗(yàn)（NCT04707313）初步數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)針對(duì)患有肥胖癥但未患 2 型糖尿病的成人。該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，表明體重與基線相比發(fā)生了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著變化。
但輝瑞對(duì)外表示，不計(jì)劃推進(jìn)Danuglipron的III期臨床開發(fā)。
安全性數(shù)據(jù)不佳
Danuglipron是由輝瑞開發(fā)的一款 GLP-1RA口服制劑，目前尚未獲得任何批準(zhǔn)。Danuglipron通過增加胰島素釋放量和降低胰高血糖素釋放量發(fā)揮作用，將血糖保持在正常水平。Danuglipron還能減緩食物的消化速度，增加進(jìn)食后的飽腹感。
Danuglipron的給藥頻率為每日兩次，研究數(shù)據(jù)顯示，在第32周時(shí)，所有劑量的Danuglipron給藥后體重與基線相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著降低，平均降低幅度為6.9%-11.7%，而安慰劑僅為1.4%；在第26周時(shí)，Danuglipron組體重平均降低幅度為4.8%-9.4%，而安慰劑組為0.17%。
但在安全性方面，Danuglipron展現(xiàn)的結(jié)果些許讓人擔(dān)憂。研究結(jié)果顯示，與作用機(jī)制相關(guān)的胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率較高（惡心：73%；嘔吐：47%；腹瀉：25%）。所有劑量的停藥率均高于50%，而安慰劑約為40%。沒有新的安全性信號(hào)報(bào)道，與安慰劑相比，接受Danuglipron治療與肝酶升高發(fā)生率增加無關(guān)。這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)將在未來的科學(xué)會(huì)議上公布，或發(fā)表在同行評(píng)議期刊上。
或許是出于安全性考慮，輝瑞才決定不推進(jìn)Danuglipron的III期臨床開發(fā)。
對(duì)此，輝瑞研發(fā)部首席科學(xué)官兼總裁Mikael Dolsten 表示，輝瑞將在給藥頻率上對(duì)Danuglipron進(jìn)行改進(jìn)，將集中每日一次制劑研發(fā)。Mikael Dolsten 稱改進(jìn)后的Danuglipron每日一次給藥可在肥胖癥治療范例中發(fā)揮重要作用，相關(guān)研究結(jié)果將為今后的潛在發(fā)展提供依據(jù)，從而改善耐受性，優(yōu)化研究設(shè)計(jì)和執(zhí)行。
值得一提的是，Danuglipron的研發(fā)計(jì)劃終止并不是輝瑞在GLP-1賽道上的第一次受阻。
GLP-1再折戟
GLP-1的火熱程度無需多言，備受全球藥企追捧。在禮來和諾和諾德兩大巨頭開發(fā)的GLP-1藥物領(lǐng)跑市場的情況之下，輝瑞則試圖通過布局小分子GLP-1R類藥物潛入這一賽道。
除Danuglipron外，此輝瑞還曾研發(fā)過另一款GLP-1R激動(dòng)劑-Lotiglipon。Lotiglipron是在Danuglipron基礎(chǔ)上優(yōu)化的分子，具有更長的半衰期，患者每天只需口服一次，而Danuglipron需要每天口服兩次。在給藥頻率上，Danuglipron和Lotiglipon有所不同，在兩者最后的宿命卻是一樣的。
6月26日，輝瑞宣布終止Lotiglipon的開發(fā)。
Lotiglipron（PF-07081532）在2型糖尿病和肥胖癥患者中進(jìn)行的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療6周后，Lotiglipron治療的2型糖尿病患者的空腹血糖水平顯著下降，接近正常水平的閾值。同時(shí)，Lotiglipron劑量依賴性降低2型糖尿病和肥胖患者的體重，在治療4-6周后，最高劑量組患者平均減重約10斤。
從兩款藥物的研究數(shù)據(jù)可以看出，Danuglipron和Lotiglipon都展現(xiàn)出了較好的降糖減重潛力，而基于Lotiglipron每日只需服用一次的便利性，輝瑞曾表示在所有條件相同的情況下，更傾向于推出Lotiglipron。但基于轉(zhuǎn)氨酶升高等問題，輝瑞不得不終止該藥的開發(fā)，轉(zhuǎn)而全力推進(jìn)Danuglipron的研發(fā)。
可輝瑞不曾料想，寄予厚望的Danuglipron也難逃厄運(yùn)。
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