2023年9月14日，Madrigal Pharmaceuticals（新泰醫(yī)藥）宣布FDA已接受Resmetirom治療NASH成人患者的新藥申請(qǐng)，并授予優(yōu)先審評(píng)資格。FDA預(yù)計(jì)于2024年3月14日前完成審評(píng)。Madrigal Pharmaceuticals已于7月完成向FDA滾動(dòng)提交Resmetirom治療NASH的新藥申請(qǐng)。Resmetirom有望成為首 款獲批上市的NASH治療藥物。

       NASH藥物有望成為醫(yī)藥投資的下一個(gè)風(fēng)口。一方面，NASH患病人群龐大，預(yù)計(jì)到2025年全球NASH患者人群達(dá)4.1億人，到2030年NASH患者達(dá)4.8億人。國內(nèi)2025年NASH患者預(yù)計(jì)達(dá)4600萬人，到2030年達(dá)5550萬人；另一方面，NASH領(lǐng)域尚無治療藥物獲批上市，吉利德、輝瑞、諾華等MNC相繼失敗于NASH藥物的研發(fā)。巨大的市場(chǎng)和未滿足的臨床需求，極易誕生下一個(gè)重磅炸 彈藥物，鑒于此，NASH藥物的研發(fā)萬眾期待。

       放眼2023年，NASH領(lǐng)域先后經(jīng)歷了奧貝膽酸的上市受阻，以及Resmetirom成功NDA。2023年NASH領(lǐng)域還有哪些看點(diǎn)，值得關(guān)注，本文將拋磚引玉。

       Resmetirom向FDA遞交上市申請(qǐng)

       Resmetirom（MGL-3196）是Madrigal Pharmaceuticals旗下一款甲狀腺激素受體（THR）－β抑制劑，有望成為全球首 款獲批上市的NASH藥物。甲狀腺激素通過激活肝細(xì)胞中的β受體，在肝功能中發(fā)揮核心作用，影響從血清膽固醇和甘油三酯水平，到肝臟中脂肪病理性積聚等一系列健康參數(shù)。

       2022年12月，Madrigal Pharmaceutical宣布Resmetirom治療Ⅲ期臨床MAESTRO-NASH達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要臨床。52周的肝活檢數(shù)據(jù)表明，相比安慰劑，每日口服80mg或100mg的resmetirom治療NASH和肝纖維化兩個(gè)主要終點(diǎn)均達(dá)到，其中：

       1）NASH方面，NAS評(píng)分改善≥2且纖維化無惡化的患者比例為26%（80mg）和30%（100mg），顯著優(yōu)于安慰劑組10%；

       2）肝纖維化方面，評(píng)分改善≥1級(jí)且NAS無惡化的患者比例為24%（80mg）和26%（100mg），顯著優(yōu)于安慰劑組14%。同時(shí)實(shí)現(xiàn)多個(gè)次要終點(diǎn)，安全耐受性良好。

       從療效的角度，無論是對(duì)NASH抑或肝纖維化的改善，Resmetirom均較安慰劑取得了顯著的治療優(yōu)勢(shì)。疊加良好的安全性，Resmetirom有望成為全球首 款獲批上市的NASH治療藥物。

       奧貝膽酸二次上市失敗

       Intercept停止NASH領(lǐng)域投資

       奧貝膽酸（OCA）一度被認(rèn)為是NASH領(lǐng)域首 個(gè)誕生的藥物，然而二次上市重蹈失敗覆轍。奧貝膽酸是一種法尼酯X受體（FXR）激動(dòng)劑，2016年5月首獲FDA批準(zhǔn)治療原發(fā)?性膽汁性膽管炎。實(shí)際上，奧貝膽酸首 個(gè)NDA于2020年6月被FDA拒絕，與安慰劑相比，奧貝膽酸只有高劑量組達(dá)到改善一級(jí)纖維化患者比例這個(gè)終點(diǎn)，但高劑量組有51%患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、9%患者因此退出試驗(yàn)。

       Intercept沒有放棄，2022年7月，Intercept公司公布了奧貝膽酸治療NASH關(guān)鍵3期試驗(yàn)的新中期分析積極結(jié)果。這次新的中期分析總共包含了931位病患，ITT人群的中期分析結(jié)果顯示，在隨機(jī)分配每天服用1次25mg 奧貝膽酸的病患中，有22.4%達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)，亦在第18個(gè)月時(shí)，其纖維化程度至少改善一個(gè)階段且NASH情況沒有惡化。與此同時(shí)，只有9.6%的安慰劑組病患達(dá)成這一指標(biāo)（p<0.0001）。

       盡管25mg組實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但10mg奧貝膽酸組的數(shù)據(jù)與安慰劑組并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且25mg組又一次錯(cuò)過了NASH情況改善且肝纖維化程度沒有惡化的終點(diǎn)。此外，奧貝膽酸嚴(yán)重瘙癢的副作用依然明顯，25mg組和10mg組以及安慰劑組瘙癢的發(fā)生率分別為55%、33%和24%，瘙癢的發(fā)生與藥物劑量呈現(xiàn)相關(guān)性。鑒于此，在2023年5月19日，專家會(huì)認(rèn)為25mg奧貝膽酸對(duì)肝纖維化2~3級(jí)NASH患者的風(fēng)險(xiǎn)大于益處。6月22日，Intercept宣布收到FDA的完整回應(yīng)函，公司決定停止所有NASH領(lǐng)域所有投資。

       2023年NASH領(lǐng)域潛力藥物

       除了Resmetirom外，2023年多款NASH藥物值得期待，涉及的藥物包括Efruxifermin和ASC40等。

       （1）Efruxifermin（EFX）是Akero Therapeutics旗下一款Fc-FGF21融合蛋白。2022年9月13日，Akero Therapeutics宣布Efruxifermin的2b期研究（HARMONY）達(dá)到主要終點(diǎn)，

       在50mg和28mg組中，分別有41%和39%的患者接受24周Efruxifermin治療后，至少經(jīng)歷了1級(jí)肝纖維化的改善，同時(shí)沒有NASH的惡化，而安慰劑組的僅有20%的受試者經(jīng)歷了肝纖維化的改善，具有顯著性差異。試驗(yàn)同時(shí)達(dá)到了次要終點(diǎn)，76%和47%的受試者接受Efruxifermin治療后，實(shí)現(xiàn)了NASH的改善，并且無纖維化的惡化，安慰劑組僅15%。同時(shí)，41%和29%接受50mg和28mg的受試者達(dá)到了兩個(gè)指標(biāo)的改善（即NASH緩解以及肝纖維化改善≥1級(jí)），安慰劑組僅5%。

       總的來看，HARMONY研究結(jié)果是目前NASH治療中療效最強(qiáng)勁的，Efruxifermin有望成為NASH領(lǐng)域的BIC藥物。Akero Therapeutics計(jì)劃于2023Q4披露Efruxifermin在F4級(jí)纖維化中的Ⅱb期肝穿數(shù)據(jù)。

       （2）ASC40是Sagimet Biosciences和歌禮制藥旗下一款每日一次的口服小分子脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑，F(xiàn)ASN是非酒精性脂肪性肝炎患者中脂肪的新生通路中關(guān)鍵酶，F(xiàn)ASN主要負(fù)責(zé)合成多余脂肪，并激活NASH患者的纖維化和炎癥機(jī)制。

       在2022AASLD上，Sagimet Bioscience宣布ASC40 （Denifanstat）治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者2b期臨床試驗(yàn)（FASCINATE-2）取得積極期中數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，NASH各項(xiàng)關(guān)鍵標(biāo)志物有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著減少，包括肝臟脂肪含量、炎癥和纖維化標(biāo)志物，這進(jìn)一步驗(yàn)證了早期研究中觀察到的結(jié)果。

       ASC40目前正有序開展在給藥第52周進(jìn)行的最終評(píng)估，全部患者的活檢評(píng)估預(yù)計(jì)于2023年底完成。主要療效終點(diǎn)包括NAFLD活動(dòng)評(píng)分（NAS）的組織學(xué)（肝穿活檢）改善且纖維化無惡化，或脂肪性肝炎緩解且纖維化無惡化；次要終點(diǎn)檢測(cè)炎癥、纖維化和肝損傷等生物標(biāo)志物。

       小 結(jié)

       目前，F(xiàn)DA、EMA以及NMPA均未批準(zhǔn)任何一款針對(duì)NASH的藥物上市，NASH治療仍然空白。此外，NASH患者人群龐大，作為一種慢性病，須長期甚至終生服藥，市場(chǎng)空間巨大。鑒于Ⅲ期的優(yōu)異數(shù)據(jù)，Resmetirom的NDA有望誕生首 款NASH藥物。放眼2023年， Akero Therapeutics的Efruxifermin有望于四季度披露在F4級(jí)纖維化中的Ⅱb期肝穿數(shù)據(jù)，歌禮制藥的ASC40將讀出肝穿數(shù)據(jù)。NASH藥物研發(fā)，雖道阻且長，但必定終聞花香。