突破性治療藥物是指藥物臨床試驗期間，用于防治嚴(yán)重危及生命或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，且尚無有效防治手段或者與現(xiàn)有治療手段相比有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng)新藥或者改良型新藥等。

       為了適應(yīng)不斷增長的藥物需求并跟上中國制藥領(lǐng)域的快速發(fā)展，為鼓勵創(chuàng)新和滿足臨床急需，2020年7月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》文件的公告，申請人可在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段，通常不晚于Ⅲ期臨床試驗開展前申請突破性治療藥物。

       從CDE的公示信息可以看出2020年至今已有上百款藥物納入了突破性治療品種。藥品涵蓋了當(dāng)下較為熱門的創(chuàng)新療法，如CAR-T療法、ADC、雙特異性抗體等。本文就11月剛剛批準(zhǔn)納入突破性治療藥物的品種進(jìn)行整理，以此了解CDE對突破性治療藥物的要求，為企業(yè)申請突破性治療品種提供參考。

       01

       pCAR-19B

       批準(zhǔn)時間：2023年11月1日

       藥品名稱：pCAR-19B細(xì)胞自體回輸制劑

       申報企業(yè)：重慶精準(zhǔn)生物技術(shù)有限公司

       靶點(diǎn)：CD19

       適應(yīng)癥：CD19陽性急性淋巴細(xì)胞白血病

       pCAR-19B是一款由重慶精準(zhǔn)生物自主研發(fā)的人源化CD19 CAR-T，能夠顯著降低CAR-T細(xì)胞免疫原性，延長CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的存續(xù)時間。據(jù)了解，pCAR-19B是由重慶精準(zhǔn)生物采用其Precision CAR設(shè)計策略打造出的更為有效的CAR-T產(chǎn)品。pCAR-19B細(xì)胞自體回輸制劑已經(jīng)于2019年獲兒童、青少年急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）適應(yīng)癥注冊臨床默示許可。它是國內(nèi)首 個針對該適應(yīng)癥進(jìn)入到II期注冊臨床的CAR-T產(chǎn)品，也是國內(nèi)首 個針對該適應(yīng)癥的人源化設(shè)計的CAR-T產(chǎn)品。

       該產(chǎn)品于2019年11月啟動I期注冊臨床試驗，納入9例符合標(biāo)準(zhǔn)的難治性或多線治療后復(fù)發(fā)的兒童或青少年B-ALL患者，且超過一半受試者為高瘤荷患者。數(shù)據(jù)顯示，9例患者均獲得完全緩解（CR），總體緩解率達(dá)100%，且首次達(dá)到完全緩解（CR）的患者微小殘留病變（MRD）也均為陰性；無劑量限制性毒性（DLT）和治療相關(guān)死亡事件發(fā)生，總體安全性和耐受性良好。2022年，pCAR-19B產(chǎn)品開始關(guān)鍵Ⅱ期注冊臨床試驗，該臨床試驗為多中心臨床試驗，目標(biāo)入組人數(shù)為100人，主要目標(biāo)為評價pCAR-19B細(xì)胞自體回輸制劑治療CD19陽性復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的3個月客觀緩解率（ORR）。

       02

       谷美替尼片

       批準(zhǔn)時間：2023年11月10日

       藥品名稱：谷美替尼片

       申報企業(yè)：上海海和藥物研究開發(fā)股份有限公司

       靶點(diǎn)：c-Met

       適應(yīng)癥：既往接受免疫治療（抗PD-1/PD-L1抗體）和含鉑雙藥化療后（聯(lián)合用藥或序貫用藥）出現(xiàn)疾病進(jìn)展的驅(qū)動基因陰性且伴有MET過表達(dá)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

       谷美替尼（SCC244）是一種高選擇性c-Met抑制劑，該藥能夠選擇性抑制c-Met激酶活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，在攜帶MET外顯子14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，表現(xiàn)出持久療效。臨床研究結(jié)果顯示，谷美替尼片具有優(yōu)良的藥代動力學(xué)特性以及良好的安全性和耐受性，在人體中藥物半衰期長，穩(wěn)態(tài)谷濃度高，有利于靶點(diǎn)的持續(xù)抑制。

       據(jù)CDE網(wǎng)站顯示，該藥在2021年就曾納入了突破性治療品種。2023年3月，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)海益坦?（谷美替尼片）適用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

       一項開放、國際多中心的單臂II期研究GLORY試驗（NCT04270591），主要評估了谷美替尼治療MET外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的有效性和安全性。在該試驗中，總共入組了84例患者，其中79例具有中心實(shí)驗室確認(rèn)的MET外顯子14跳變的非小細(xì)胞肺癌患者，初治患者44例，經(jīng)治患者35例。在所有人群中，由盲態(tài)獨(dú)立影像評估委員會（BIRC）評估的總體客觀緩解率（ORR）為66%。谷美替尼起效迅速，絕大部分在首次腫瘤評估中達(dá)到緩解，中位起效時間為1.4個月。中位緩解持續(xù)時間（DOR）為8.3個月；中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.5個月；中位總生存期（OS）為17.3個月；疾病控制率（DCR）為84%。在初治患者中ORR為71%，中位DOR為15.0個月；中位PFS為11.7個月；中位OS尚未達(dá)到。在經(jīng)治患者中，ORR為60%，中位DOR為8.3個月；中位PFS為7.6個月。14例腦轉(zhuǎn)移患者中，有13例被納入療效分析集。

       結(jié)果顯示，這些腦轉(zhuǎn)移患者的總體ORR高達(dá)85%，觀察到了令人鼓舞的顱內(nèi)抗腫瘤作用。在安全性方面，整體安全可控。最常報告的治療相關(guān)不良事件包括水腫、低白蛋白血癥、頭痛、食欲不振和惡心，這些是接受MET抑制劑治療的患者中已知的常見不良反應(yīng)。

       03

       BIVV020注射液

       批準(zhǔn)時間：2023年11月14日

       藥品名稱：BIVV020注射液

       申報企業(yè)：賽諾菲（中國）投資有限公司

       靶點(diǎn)：補(bǔ)體C1s

       適應(yīng)癥：慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）

       CIDP是一種罕見的自身免疫疾病，會影響到大腦和脊髓外的外周神經(jīng)。罹患這種疾病的患者，其保護(hù)神經(jīng)的髓鞘會出現(xiàn)損傷，導(dǎo)致肌肉出現(xiàn)麻木、虛弱、疲勞等癥狀。隨著病情的持續(xù)，CIDP的癥狀會進(jìn)一步加重，極大地限制了患者的運(yùn)動能力，并降低他們的生活質(zhì)量。

       BIVV020（SAR445088）是一種人源化IgG4單克隆抗體，可與特定的絲氨酸蛋白酶 C1選擇性結(jié)合，從而阻止下游酶級聯(lián)的激活，導(dǎo)致C3轉(zhuǎn)化酶的激活和膜攻擊復(fù)合物的形成。補(bǔ)體途徑也激活促進(jìn)巨噬細(xì)胞募集、炎癥和細(xì)胞裂解，同時使凝集素和旁路途徑在功能上保持完整，以便宿主防御。在補(bǔ)體介導(dǎo)疾病的治療中，具有潛在的臨床益處。

       其在93名健康參與者中進(jìn)行了單次和多次給藥SAR445088的I期、首次人體雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、劑量遞增試驗，結(jié)果表明：SAR445088耐受性良好，在人類單次給藥和多次給藥后，均具有良好的PK和PD譜（藥代動力學(xué)和藥效學(xué)）。

       這些發(fā)現(xiàn)支持對經(jīng)典補(bǔ)體介導(dǎo)性疾病患者進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。根據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)，賽諾菲正在開展SAR445088治療慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP）成人患者的II期概念驗證研究。該研究的主要目的為評價SAR445088在標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）經(jīng)治、SOC難治和SOC未治人群三個CIDP患者亞群中的有效性，以及評價SAR445088在CIDP長期治療中的安全性和耐受性。

       04

       Vamorolone口服混懸液

       批準(zhǔn)時間：2023年11月14日

       藥品名稱：Vamorolone口服混懸液

       申報企業(yè)：Santhera Pharmaceuticals (Switzerland) Ltd；曙方（上海）醫(yī)藥科技有限公司；Purna Pharmaceuticals SA

       靶點(diǎn)：GR（糖皮質(zhì)激素受體）

       適應(yīng)癥：杜氏肌營養(yǎng)不良癥

       在杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者中，類固醇藥物的抗炎癥效果是介導(dǎo)藥物療效的主要機(jī)制，但是類固醇的其它活性會帶來影響患者生活質(zhì)量的副作用。Vamorolone與普通類固醇藥物的區(qū)別在于——能夠有選擇性地激活類固醇的某些信號通路，能夠在保持類固醇對DMD療效的同時減少副作用的產(chǎn)生。

       Vamorolone獲得美國與歐洲用以治療DMD的孤兒藥資格，并獲得美國FDA快速通道資格與罕見兒科疾病認(rèn)定。2023年10月26日，美國FDA批準(zhǔn)了Vamorolone口服混懸液40 mg/mL的上市申請，用于治療2歲及以上杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患者。Vamorolone最初由ReveraGen BioPharma開發(fā)。2018年，Santhera公司獲得了該藥的全球研發(fā)許可（除日本和韓國以外）。2022年1月，曙方醫(yī)藥與Santhera公司宣布就vamorolone達(dá)成獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，從而獲得該產(chǎn)品在大中華區(qū)用于DMD及其他罕見病適應(yīng)癥的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

       FDA批準(zhǔn)是基于一項關(guān)鍵2b期臨床試驗VISION-DM積極的臨床數(shù)據(jù)。試驗評估了vamorolone治療DMD患者的療效和安全性，結(jié)果達(dá)到了主要終點(diǎn)，試驗組在治療24周后由臥位至站立所需時間（TTSTAND，DMD兒童患者疾病惡化的第一項功能性指標(biāo)）優(yōu)于安慰劑組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。另外，該研究許多次要終點(diǎn)的結(jié)果也與主要終點(diǎn)結(jié)果一致。Vamorolone在試驗中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，最常見的不良事件是頭疼、嘔吐和維生素D缺乏，但不良事件的嚴(yán)重程度一般為輕至中度。

       05

       BRII-179

       批準(zhǔn)時間：2023年11月22日

       藥品名稱：BRII-179 (VBI-2601) 注射液

       申報企業(yè)：騰盛博藥醫(yī)藥技術(shù)（北京）有限公司

       適應(yīng)癥：乙肝治療性疫苗

       BRII-179是一種包含3種HBV表面抗原組成的治療性疫苗，作用機(jī)制為靶向增強(qiáng)B細(xì)胞和T細(xì)胞特異性免疫，從而實(shí)現(xiàn)慢性HBV感染功能性治愈的目標(biāo)。2018年騰盛博藥從VBI Vaccines引進(jìn)BRII-179，獲得了在大中華區(qū)的商業(yè)化權(quán)益。自2023年7月起，該公司還將BRII-179的獨(dú)家許可擴(kuò)展至全球。

       在現(xiàn)有PEG-IFNα（聚乙二醇干擾素α）基礎(chǔ)上聯(lián)合BRII-179治療，總體安全且耐受性良好，其不良事件與既往報道的PEG-IFNα治療和BRII-179的不良事件相似。治療結(jié)束12周，與安慰劑+PEG-IFNα組相比，BRII-179+PEG-IFNα組的HBsAg（乙肝表面抗原）清除率更高。在治療結(jié)束24周仍觀察到該HBsAg清除率方面的差異，這種差異一直維持到第36周。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，在第24周，聯(lián)合給藥組的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于安慰劑+PEG-IFNα組。

       06

       恩沃利單抗

       批準(zhǔn)時間：2023年11月24日

       藥品名稱：恩沃利單抗注射液（恩維達(dá)?）

       申報企業(yè)：四川思路康瑞藥業(yè)有限公司；江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司

       靶點(diǎn)：PD-L1

       適應(yīng)癥：恩維達(dá)?聯(lián)合侖伐替尼治療既往至少一線含鉑化療失敗或不能耐受的非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/ 非錯配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）晚期子宮內(nèi)膜癌。

       恩沃利單抗是一種由單域抗體（sdAb）和Fc段組成的單特異性抗體，分子量是完整抗體分子量的一半，這使其具有增強(qiáng)的穿透性，同時具有完整的抗原結(jié)合能力。此外，F(xiàn)c-介導(dǎo)的效應(yīng)功能在恩沃利單抗中被削弱，以限制其接觸免疫系統(tǒng)并避免意外的不必要免疫反應(yīng)。2021年，NMPA批準(zhǔn)上市適應(yīng)癥為不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）的成人晚期實(shí)體瘤患者的治療。

       侖伐替尼是一種口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑，可選擇性抑制血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF）受體的激酶活性，以及抑制其他促血管生成和致癌通路相關(guān)的受體酪氨酸激酶（RTK）活性，包括成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）受體，血小板衍生 生長因子（PDGF）受體，轉(zhuǎn)染重排（RET）等。免疫療法與抗血管生成靶向藥物聯(lián)用能顯著提高患者獲益。

       早前，侖伐替尼原研產(chǎn)品已在美國獲批與PD-1抑制劑聯(lián)合用于治療特定晚期子宮內(nèi)膜癌患者。而恩沃利單抗與侖伐替尼聯(lián)用方案的優(yōu)勢在于恩沃利單抗為皮下注射給藥，侖伐替尼為口服片劑，二者均用藥便捷，有利于提高患者依從性，實(shí)現(xiàn)腫瘤慢病化管理。2023年10月，恩維達(dá)?聯(lián)合侖伐替尼治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的Ⅲ期臨床研究（KN035-US-004）獲得FDA的新藥臨床試驗批準(zhǔn)。

       07

       JMKX001899

       批準(zhǔn)時間：2023年11月29日

       藥品名稱：JMKX001899片

       申報企業(yè)：浙江杭煜制藥有限公司

       靶點(diǎn)：KRAS G12C

       適應(yīng)癥：既往至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者

       JMKX001899是濟(jì)民可信集團(tuán)研究院研發(fā)的一款口服新型小分子化合物，與KRAS G12C突變生成的半胱氨酸共價結(jié)合后，更傾向與鳥苷二磷酸（GDP）的結(jié)合，導(dǎo)致鳥苷三磷酸（GTP）與KRAS的親和力降低，通過將KRAS G12C突變體特異性不可逆地鎖定在非激活的GDP結(jié)合狀態(tài)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，達(dá)到抗腫瘤效果。

       一項開放標(biāo)簽、多中心 I/II 期臨床研究仍在進(jìn)行之中，以評估JMKX001899片劑在攜帶KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者(Ia 期)和非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性。

       小結(jié)

       CDE對納入突破性治療藥物審評程序的品種會采取一系列支持政策，有助于藥品走上“加速審批”的快車道，對于制藥公司是縮短研發(fā)時間、簡化試驗設(shè)計、提升公司知名度和融資的利器。但想要拿到“入場券”還需要藥物具有突破性的臨床價值。需要注意的是突破性治療僅針對創(chuàng)新藥或者改良型新藥，只針對嚴(yán)重危及生命和嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的兩類疾病，且臨床的安全有效性數(shù)據(jù)得到認(rèn)可。

       在目前內(nèi)卷嚴(yán)重的制藥行業(yè)，申請突破性治療藥物或許將成為藥企的一條新出路。期待有更多的突破性治療藥品能加速上市，進(jìn)一步滿足中國重大疾病的臨床治療需求，為無藥可醫(yī)的罕見病、腫瘤等患者帶來福音 。