3D打印技術(shù)（three-dimensional printing，3DP）是基于計(jì)算機(jī)構(gòu)建的數(shù)字模型，通過“分層打印，逐層疊加”的方式生產(chǎn)制造三維實(shí)體。憑借數(shù)字化和個(gè)性化的制造方式，近年來3D打印技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用備受行業(yè)關(guān)注。

       作為一種前沿技術(shù)，3D打印將為醫(yī)藥行業(yè)帶來全新的藥物開發(fā)范式和生產(chǎn)模式。那么，3D打印技術(shù)的發(fā)展歷程如何？目前有哪些藥企入局？又面臨著什么樣的問題和挑戰(zhàn)？

       3D打印技術(shù)的發(fā)展史

       3D打印的理念最早起源于19世紀(jì)末美國的照相雕塑和地貌成形技術(shù)。不過直到上世紀(jì)80年代末才有了雛形。1986年，美國人Charles Hull應(yīng)用立體光固化成型技術(shù)（SLA）發(fā)明了第一臺3D打印機(jī)。1996年，MIT（麻省理工）的Michael J. Cima教授首次報(bào)道了粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)可應(yīng)用于制藥領(lǐng)域。同年，全球第一家藥物3D打印公司Therics在美國成立，藥物3D打印行業(yè)由此起步。

       與傳統(tǒng)制造技術(shù)相比，3D打印能夠減少復(fù)雜的工藝流程，以較高的生產(chǎn)效率制造出具有特殊外型或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體。

       在經(jīng)過了漫長的技術(shù)驗(yàn)證期后，2015年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一款3D打印藥物Spritam（左乙拉西坦），用于癲癇病的治療，該藥物由美國Aprecia公司開發(fā)，使用藥物粉末粘結(jié)技術(shù)獲得。它的批準(zhǔn)標(biāo)志著3D打印制藥技術(shù)獲得監(jiān)管部門認(rèn)可，激起了又一輪行業(yè)研發(fā)熱潮。

       在技術(shù)分類上，按照美國材料與試驗(yàn)協(xié)會（ASTM）F42增材制造技術(shù)委員會的分類標(biāo)準(zhǔn)，3D打印技術(shù)可分為7類：材料擠出成型技術(shù)、粘合劑噴射成型技術(shù)、粉末床熔融成型技術(shù)、光聚合固化技術(shù)、材料噴射成型技術(shù)、直接能量沉積技術(shù)和薄膜層積技術(shù)。其中，材料擠出成型技術(shù)、粘合劑噴射成型技術(shù)、粉末床熔融成型技術(shù)和光聚合固化技術(shù)這4大類3D打印技術(shù)，被應(yīng)用于制藥領(lǐng)域。

       國內(nèi)外重點(diǎn)布局企業(yè)

       目前，國內(nèi)外已有數(shù)十家企業(yè)參與3D打印制藥技術(shù)的探索和開發(fā)，并形成了各自不同的技術(shù)路線。

       NO.1

       Aprecia

       Aprecia成立于2003年，其目標(biāo)是把先進(jìn)的3D打印藥物技術(shù)應(yīng)用到藥物產(chǎn)品開發(fā)中，并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)。2007年，Aprecia根據(jù)MIT的粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)開發(fā)出了ZipDose制藥技術(shù)的雛形。ZipDose技術(shù)不僅解決了患者吞咽困難的問題，還解決了普通口服固體制劑載藥量低的技術(shù)壁壘，還具有良好的掩味作用，對掩味困難的原料藥同樣有效。而且該技術(shù)平臺具有廣泛的適用性，適用于大分子和小分子藥物。同時(shí)，Aprecia開發(fā)出了規(guī)?；瘽M足GMP要求的藥物生產(chǎn)系統(tǒng)。

       2015年，Aprecia的抗癲癇藥物Spritam獲FDA批準(zhǔn)上市，其應(yīng)用3D打印技術(shù)，具有內(nèi)部多孔的結(jié)構(gòu)，可實(shí)現(xiàn)迅速崩解，解決吞咽困難的臨床需求。不過由于活性藥物成分左乙拉西坦的商業(yè)競品較多，Spritam上市后業(yè)績平平。

       除了生產(chǎn)自己的藥品之外，Aprecia還許可其他公司來使用技術(shù)平臺，擴(kuò)大業(yè)務(wù)范圍。

       NO.2

       三迭紀(jì)

       南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司（簡稱“三迭紀(jì)”，英文名Triastek）成立于2015年7月，其目標(biāo)是建設(shè)全新的藥物3D打印技術(shù)平臺。三迭紀(jì)首 創(chuàng)的熱熔擠出沉積（MED）技術(shù)，是一條不同于其他公司的藥物3D打印技術(shù)路線。該技術(shù)在藥片生產(chǎn)時(shí)，可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體，再以高精度擠出，打印成型，適用于具有復(fù)雜內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)藥物制劑的生產(chǎn)制造。

       三迭紀(jì)基于劑型源于設(shè)計(jì)的理念，對藥物制劑內(nèi)部采用獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可精確實(shí)現(xiàn)藥物釋放時(shí)間、部位、速率及釋放方式的程序化控制，為需要高難度制劑技術(shù)的新分子藥物產(chǎn)品開發(fā)提供了解決方案。

       另外，三迭紀(jì)的MED技術(shù)還可實(shí)現(xiàn)原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續(xù)化進(jìn)料和打印提供底層技術(shù)支持，可實(shí)現(xiàn)高效、高通量的規(guī)?；a(chǎn)?；贛ED技術(shù)平臺，三迭紀(jì)開發(fā)了涉及結(jié)腸靶向、增溶、胃滯留和口服多肽等熱門領(lǐng)域的藥物遞送技術(shù)，顛覆了傳統(tǒng)固體制劑的開發(fā)和生產(chǎn)方式以及藥物傳遞方式，年產(chǎn)能達(dá)到5000萬片。

       目前，三迭紀(jì)通過505(b)(2)途徑，已有兩款藥物獲得FDA的IND批準(zhǔn)。產(chǎn)品之一T19于2021年1月獲FDA臨床研究許可，該產(chǎn)品根據(jù)時(shí)辰治療學(xué)原理，針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀的晝夜節(jié)律進(jìn)行設(shè)計(jì)?；颊咚胺肨19，血液中的藥物濃度在疾病癥狀最嚴(yán)重的早晨到達(dá)峰值，并維持日間血藥濃度，從而取得最 佳的藥物治療效果。

       另一款產(chǎn)品T20于2022年3月獲得FDA臨床研究許可，其原研產(chǎn)品是全球最暢銷的一款抗凝血藥物，化合物在美國、歐洲、日本等主要市場國家和地區(qū)仍在專利保護(hù)期，其年銷售峰值預(yù)估高達(dá)220億美元。不過原研產(chǎn)品為速釋片，需要一天服用兩次。T20產(chǎn)品被分為多個(gè)腔室，可根據(jù)活性成分在胃、腸不同段的吸收率分配各腔室劑量和釋放時(shí)間，實(shí)現(xiàn)一次給藥即能達(dá)到原來兩次給藥相似效果的目的，可以一天一次給藥，提高了患者的依從性。

       另外，三迭紀(jì)的第三款3D打印藥物T21已于今年7月份完成全球首次人體試驗(yàn)，其原研藥物是口服Janus激酶（JAK）抑制劑托法替布。T21于2022年11月獲FDA臨床研究許可，在今年第一季度啟動了首次人體試驗(yàn)，研究結(jié)果證實(shí)T21被精準(zhǔn)遞送至目標(biāo)部位結(jié)腸，達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期。T21是一款中重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC）治療藥物，設(shè)計(jì)目標(biāo)是將藥物直接遞送至結(jié)腸病灶部位發(fā)揮作用，從而大幅降低用藥劑量及全身暴露引起的副作用。

       目前，三迭紀(jì)已就3D打印藥物專有設(shè)備及3D打印數(shù)字化藥物開發(fā)方法提交了156項(xiàng)專利申請，成為全球3D打印藥物領(lǐng)域?qū)＠季肿钔暾臋C(jī)構(gòu)。

       NO.3

       FabRx

       FabRx由倫敦大學(xué)的研究人員在2014年創(chuàng)建。針對個(gè)性化給藥，F(xiàn)abRx開發(fā)了3D打印機(jī)M3DIMAKER和軟件M3DISEEN，并于2019年在西班牙一家醫(yī)院進(jìn)行了兒童臨床試驗(yàn)，為患有罕見的代謝紊亂——楓糖尿病（MSUD）的兒童制備了個(gè)性化藥物劑型。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其產(chǎn)品能更好地控制患者體內(nèi)亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的血液水平，且味道和顏色患者接受度高。

       FabRx還開發(fā)了直接粉末擠出技術(shù)，可快速靈活地制備多種藥物劑型，更好地應(yīng)用于個(gè)性化制藥場景。

       NO.4

       Merck KGaA（德國默克）

       Merck KGaA（德國默克）于2020年2月宣布，計(jì)劃使用粉末床熔融3D打印技術(shù)開發(fā)和生產(chǎn)藥物用于臨床試驗(yàn)，并與全球最大的3D打印設(shè)備制造商德國EOS旗下的AMCM簽訂了合作協(xié)議，開發(fā)規(guī)?；幱?D打印設(shè)備用于商業(yè)化生產(chǎn)。2022年，Merck KGaA與三迭紀(jì)共同在美國醫(yī)藥媒體Pharma's Almanac上發(fā)表了一篇文章，文章首次披露了雙方合作契機(jī)和合作研究成果，通過MED技術(shù)和Merck輔料相結(jié)合，成功實(shí)現(xiàn)了難溶藥物的增溶，并為提高體內(nèi)生物利用度這一難題提供了技術(shù)解決方案。

       NO.5

       TNO

       荷蘭應(yīng)用科學(xué)研究組織TNO于1932年成立，其在多材料復(fù)合打印和高速打印方向上有著深厚的技術(shù)積累。近年來TNO開始進(jìn)軍3D打印食品和藥物領(lǐng)域，在藥物上的研究方向主要集中于個(gè)性化制藥，以及利用3D打印加速藥物產(chǎn)品早期開發(fā)上。

       NO.6

       阿斯利康

       2019年，阿斯利康宣布和全球工業(yè)噴墨技術(shù)領(lǐng)先者英國賽爾公司（Xaar）以及3D打印設(shè)備公司Added Scientific進(jìn)行合作，探索通過噴墨3D打印技術(shù)進(jìn)行臨床個(gè)性化用藥的工業(yè)化生產(chǎn)的可行性。

       各項(xiàng)利好政策落地

       3D藥物打印仍面臨挑戰(zhàn)

       與傳統(tǒng)藥物制備工藝相比，3D打印技術(shù)具有極高的可控性和靈活性，非常適合個(gè)性化制劑及創(chuàng)新型制劑的制造，從而更好地解決復(fù)雜給藥方案和特定患者人群的給藥問題。因此，藥物3D打印技術(shù)越來越受到重視，政策也一直在助力行業(yè)的發(fā)展。

       2017年，F(xiàn)DA發(fā)布促進(jìn)新興技術(shù)用于制藥的行業(yè)指南，其中3D打印和連續(xù)化生產(chǎn)是重要的戰(zhàn)略方向；還將3D打印藥物定義為制藥的新興技術(shù)，對于3D打印藥物的審評也保持著開放與歡迎的積極態(tài)度；中國CDE對于3D打印在制藥行業(yè)的應(yīng)用表示認(rèn)可與關(guān)注。2019年，CDE專家曾發(fā)文展望3D打印技術(shù)的應(yīng)用前景及挑戰(zhàn)，并有意愿積極推進(jìn)3D打印在制藥行業(yè)的應(yīng)用。2021年，CDE發(fā)布關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》意見的通知，藥物3D打印連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)與此法規(guī)息息相關(guān)。

       不過，藥物3D打印技術(shù)的開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化仍面臨較大挑戰(zhàn)。在技術(shù)開發(fā)方面，需對制藥工藝和藥物劑型設(shè)計(jì)進(jìn)行輔料研究，對藥物三維結(jié)構(gòu)新劑型的釋放機(jī)制進(jìn)行體內(nèi)外研究和驗(yàn)證。需要弄清3D打印設(shè)計(jì)中，影響藥物釋放速率和機(jī)制的關(guān)鍵因素是什么；如何評估3D打印藥品的性能，是否可以使用傳統(tǒng)的體外測試方法來評價(jià)3D打印藥品；如何界定每種3D打印技術(shù)的關(guān)鍵工藝參數(shù)等。在技術(shù)應(yīng)用方面，對于藥物3D打印公司，需走通國家的法規(guī)路徑，以保障產(chǎn)品未來實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

       目前，數(shù)字化、智能化轉(zhuǎn)型是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的必經(jīng)之路。作為產(chǎn)業(yè)的重要一環(huán)，制藥產(chǎn)業(yè)的智能化發(fā)展不可或缺，3D打印藥物技術(shù)被行業(yè)譽(yù)為新的“奇點(diǎn)”，是制藥技術(shù)的底層革命，它為制藥產(chǎn)業(yè)的智能化發(fā)展提供了一種關(guān)鍵的解題思路?？偟膩碚f，全球3D打印藥物行業(yè)尚處于萌芽期，3D打印藥物的前景明朗，但其產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程依舊道阻且長。身處其中的行業(yè)參與者們?nèi)绾蜗硎艿竭@波技術(shù)浪潮帶來的時(shí)代紅利，筆者認(rèn)為如何實(shí)現(xiàn)技術(shù)商業(yè)化是回答這個(gè)問題的核心。