誰將成為下一任藥王？爭議從未平息。

       據(jù)賽諾菲2022年財(cái)報(bào)顯示，度普利尤單抗全年?duì)I收為82.93億歐元，據(jù)預(yù)測，該藥物或?qū)⒂?023年突破百億歐元大關(guān)，有望成為下一任自免“藥王”候選之一。

       面對“炸裂”的銷售預(yù)期和龐大的自身免疫重磅市場，全球藥企“圍獵”度普利尤單抗大戰(zhàn)一觸即發(fā)，誰將率先挑戰(zhàn)度普利尤單抗？

       01

       自免賽道，

       再現(xiàn)超級(jí)重磅藥物

       自免賽道一向是重磅炸 彈 藥物的誕生地，例如艾伯維TNF-α抑制劑修美樂，而隨著賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)的度普利尤單抗全球銷量沖擊百億歐元，其實(shí)力不可小覷。

       度普利尤單抗于2017年3月在美國獲批上市，是全球首 款獲批的IL-4R單抗藥物，首 個(gè)適應(yīng)癥為中重度特應(yīng)性皮炎。

       2017年，度普利尤單抗的銷售額僅2.19億歐元，可短短5年時(shí)間銷售額就攀升至約83億歐元；2023年前三季度銷售額達(dá)到77.25億歐元，賽諾菲預(yù)計(jì)2023年，該藥物將突破百億歐元大關(guān)，顯示出強(qiáng)勁的增長態(tài)勢。

       度普利尤單抗之所以能成為重磅炸 彈 ，不僅得益于賽諾菲的全球市場擴(kuò)張策略，還在于IL-4R藥物獨(dú)特的療效和不斷拓展適應(yīng)癥。

       IL-4Rα是自免的關(guān)鍵靶點(diǎn)，具有廣泛的生物學(xué)活性，參與多種自免性疾病的發(fā)展。

       基于此，度普利尤單抗自上市以來一直不斷拓寬適應(yīng)癥，目前不僅覆蓋了全年齡人群的中重度特應(yīng)性皮炎患者，還獲批了哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎、結(jié)節(jié)性癢疹和慢性鼻竇炎伴鼻息肉等多個(gè)適應(yīng)癥。

       此外，還有不少適應(yīng)癥在拓展當(dāng)中，包括慢性自發(fā)性蕁麻疹、慢性阻塞性肺病、季節(jié)性過敏性鼻炎和瘙癢癥等。預(yù)測度普利尤單抗的銷售峰值尚未到來。

       在中國市場，度普利尤單抗同樣取得了不俗的成績。

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)，2020年-2022年，度普利尤單抗在國內(nèi)的銷售額逐年上升，2022年，度普利尤單抗國內(nèi)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售額達(dá)9.59億元，比2021年增長了209%。

       為何度普利尤單抗能實(shí)現(xiàn)銷售額持續(xù)上漲？

       一方面在于產(chǎn)品具備差異性，度普利尤單抗是同類首 個(gè)且唯一獲批的IL-4R單抗，尚無同類競品，可為了快速進(jìn)入醫(yī)保目錄主動(dòng)選擇降價(jià)；另一方面，上市以來一直不斷拓展適應(yīng)癥，并快速納入國家醫(yī)保實(shí)現(xiàn)銷售放量。

       面對超80億歐元的巨額市場，誰能不心動(dòng)？一場驚心動(dòng)魄的圍獵之戰(zhàn)正激烈打響。

       02

       誰將挑戰(zhàn)度普利尤單抗？

       第一場度普利尤單抗圍獵戰(zhàn)，由研發(fā)火熱的同類競品打響。

       由于上一代自免生物藥TNF-α抑制劑競爭激烈，尤其是阿達(dá)木單抗生物類似藥，使得療效更佳的白細(xì)胞介素家族（IL-4、IL-17、IL-23等），逐漸成為新一代自免生物藥。

       再加上，特應(yīng)性皮炎患者人數(shù)龐大，且與IL-4、JAK等通路關(guān)系密切，使得全球藥企紛紛搶灘布局IL-4R藥物。

       特應(yīng)性皮炎是慢性復(fù)發(fā)性疾病，發(fā)生在全年齡人群。據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)預(yù)測，2022年，全球AD患者人數(shù)達(dá)6.8億人，其中兒童/青少年達(dá)3.6億人；我國AD患者人數(shù)達(dá)7070萬例，其中兒童/青少年達(dá)3470萬例。

       目前，已有超10家國內(nèi)藥企的IL-4R藥物進(jìn)入臨床研發(fā)階段，涉及康諾亞/石藥集團(tuán)、康乃德生物、恒瑞醫(yī)藥、康方生物和三生國健等。

       進(jìn)度最快的是康諾亞CM310，其中于12月7日向國家藥監(jiān)局提交了針對成年人特應(yīng)性皮炎患者的上市申請，這也是國產(chǎn)首 款申報(bào)上市的IL-4Rα單抗，另外治療特應(yīng)性皮炎（兒童及青少年）、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、哮喘和過敏性皮炎等多個(gè)適應(yīng)癥處于Ⅲ期臨床。

       據(jù)民生證券研報(bào)披露，通過橫向?qū)Ρ劝l(fā)現(xiàn)：康諾亞CM310、三生國健SSGJ-611和康乃德生物Rademikibart（CBP-201）治療特應(yīng)性皮炎的臨床療效（第16周EASI-75）均優(yōu)于度普利尤單抗。其中，SSGJ-611已于2023年8月完成中重度AD成人患者的II期臨床研究，針對慢性阻塞性肺病（COPD）已處于II期臨床。

       值得一提的是，康諾亞和康乃德生物這兩家新興Biotech，都選擇與老牌藥企訂立獨(dú)家許可與合作協(xié)議，分別就IL-4Rα藥物與石藥集團(tuán)、先聲藥業(yè)達(dá)成BD合作。畢竟，老牌藥企擁有實(shí)力強(qiáng)勁的產(chǎn)品落地能力，可以最大化地發(fā)揮出創(chuàng)新藥的商業(yè)化潛力。

       另外，康方生物AK120針對AD的療效也不輸于度普利尤單抗。根據(jù)臨床Ib期試驗(yàn)，AK120展現(xiàn)出良好的有效性和安全性。在非頭對頭對比下，AK120的150mg及以上劑量組在EASI75和IGA0/1兩個(gè)指標(biāo)均顯示出優(yōu)于度普利尤單抗的效果。

       03

       不止IL-4R，

       來自JAK抑制劑的挑戰(zhàn)

       第二場度普利尤單抗圍獵戰(zhàn)，則由相同適應(yīng)癥的其他類創(chuàng)新藥物打響。

       除了IL-4R藥物以外，針對特應(yīng)性皮炎的創(chuàng)新治療藥物還有JAK抑制劑、PDE-4抑制劑等。其中，JAK抑制劑已經(jīng)過市場充分驗(yàn)證，且迭代至第二代，是當(dāng)下研發(fā)熱門。

       如前文所述，特應(yīng)性皮炎與IL-4、IL-13、JAK通路關(guān)系密切。IL-4和IL-13結(jié)合后，正是通過JAK1，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子STAT6磷酸化，發(fā)揮作用。

       JAK抑制劑是通過抑制JAK通路，降低細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)及細(xì)胞的激活，從而降低多種慢性炎癥反應(yīng)。同時(shí)參與抑制Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制過敏性炎癥反應(yīng)。

       第二代JAK抑制劑代表性藥物，艾伯維的烏帕替尼和輝瑞的阿布昔替尼目前均已在國內(nèi)獲批上市。

       具體來看，與度普利尤單抗相比，烏帕替尼在中度至重度AD患者中提供更好，更快速的皮膚清除和瘙癢緩解，具有可耐受的安全性。

       在IIIb期Heads Up頭對頭臨床試驗(yàn)中，烏帕替尼在主要終點(diǎn)方面治療效果比度普利尤單抗更優(yōu)，第16周EASI75的患者比例更高（71%vs 61%），而且烏帕替尼組患者在早期瘙癢以及皮損清除改善方面有更高的療效。

       JAK抑制劑這塊巨大的市場蛋糕，國內(nèi)藥企必然不會(huì)錯(cuò)過，涉及恒瑞醫(yī)藥、澤璟制藥和迪哲醫(yī)藥。

       恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)提交了艾瑪昔替尼3項(xiàng)適應(yīng)癥（成人和12歲及以上青少年特應(yīng)性皮炎、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的上市申請。據(jù)艾瑪昔替尼治療AD的III期臨床數(shù)據(jù)顯示，第16周EASI75應(yīng)答率為66.1%（8mg），橫向?qū)Ρ券熜?yōu)于度普利尤單抗。

       澤璟制藥的杰克替尼是一種廣譜JAK抑制劑類小分子1類新藥，目前已提交治療中高危骨髓纖維化的上市申請，正在開展用于重癥斑禿（III期）、中重度特應(yīng)性皮炎（III期）、強(qiáng)直性脊柱炎（III期）、特發(fā)性肺纖維化（II期）、中重度斑塊狀銀屑?。↖I期）等自免疾病的臨床試驗(yàn)。

       迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼目前主要針對血液腫瘤，是全球首 個(gè)且唯一針對T細(xì)胞淋巴瘤的高選擇性JAK1抑制劑，治療復(fù)發(fā)難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（r/r PTCL）的上市申請已于2023年9月獲NMPA受理，而針對免疫性疾病仍處于臨床早期階段。

       04

       結(jié)語

       自免領(lǐng)域不愧是市場潛力巨大的“黃金賽道”，誕生了“藥王”修美樂、烏司奴單抗和度普利尤單抗等重磅藥物。

       但與此同時(shí)，度普利尤單抗遭遇同類競品和JAK抑制劑的圍獵，充分說明了以特應(yīng)性皮炎為代表的熱門自免疾病，已經(jīng)成為全球藥企的必爭之地。