2023年12月1日，康方生物（9926.HK）宣布公司自主研發(fā)的新型人源化IL-17單克隆抗體古莫奇單抗（AK111）治療中、重度斑塊型銀屑病的關鍵注冊性Ⅲ期臨床研究達到包括PASI100和sPGA0/1在內(nèi)的全部療效終點。

       無獨有偶，同日，三生國?。?88336.SH）宣布，公司自主創(chuàng)新研發(fā)的重組抗IL-17A人源化單克隆抗體注射液（608）治療成人中重度斑塊狀銀屑病的關鍵注冊性Ⅲ期臨床研究達到主要療效終點（PASI 75和sPGA 0/1）、全部關鍵次要療效終點（PASI 90、PASI 100和sPGA 0）和所有次要療效終點。

       目前自免是僅次于腫瘤的第二大市場領域，據(jù)弗若斯特沙利文報告顯示，中國自身免疫疾病藥物市場有望快速增長，由2018年的20億美元增長至2022年的29億美元，復合年增長率為9.8%，估計2030年將達到199億美元。

       白細胞介素17（IL-17）與很多自免疾病相關，如銀屑病、銀屑病關節(jié)炎等，是自免領域的一個明星靶點。

       目前，全球共有5款靶向IL-17/IL-17R藥物獲批上市，其中司庫奇尤單抗和依奇珠單抗是最暢銷的兩款藥物，兩者去年的全球銷售額加起來超過70億美元。

       國內(nèi)尚無國產(chǎn)靶向IL-17/IL-17R藥物獲批上市，不過有很多在研的藥物，其中恒瑞和智翔金泰的品種都在申報上市。

       近期，康方生物和三生國健的IL-17類藥物III期臨床都取得成功，首 款國產(chǎn)IL-17類藥物的誕生指日可待。

       IL-17及其受體家族

       白細胞介素17（interleukin 17, IL-17）是由CD4+ T細胞分泌，能夠誘導上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促進ICAM-1表達的促炎因子。

       IL-17家族有6個成員，包括IL-17A（IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）和IL-17F。IL-17受體家族有5個成員：IL-17R / IL-17RA，IL-17BR / IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD / SEF和IL-17RE（圖1）[1]。

       自身免疫疾病是僅次于腫瘤的第二大熱門研究領域，據(jù)預計，從2019年到2030年，全球自身免疫性疾病藥物市場將從1169億美元增加至1638億美元。

       目前，已經(jīng)證實IL-17在銀屑病、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、類風濕關節(jié)炎等自免疾病中發(fā)揮了重要作用（圖2）[2]。

       獲批上市的

       5款靶向IL-17/IL-17R藥物

       目前，全球范圍內(nèi)共上市5款靶向IL-17/IL-17R的大分子生物藥，包括司庫奇尤單抗（Secukinumab,Cosentyx）、依奇珠單抗（Ixekizumab,Taltz）、布羅利尤單抗（brodalumab）、尼塔奇單抗（Netakimab,Efleira）和比吉利珠單抗（Bimekizumab）。其中司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅利尤單抗已在國內(nèi)獲批，比吉利珠單抗也已在國內(nèi)申報上市（表1）。

       司庫奇尤單抗是由諾華研發(fā)的首 款獲批上市的靶向IL-17A單抗，用于治療銀屑病、銀屑病關節(jié)炎和強直性脊柱炎等自免疾病，是目前最暢銷的IL-17類藥物，2022年銷售額達47.88億美元，今年上半年賣了23.48億美元。

       依奇珠單抗是由禮來研發(fā)的靶向IL-17A單抗，是第一個在銀屑病關節(jié)炎（PsA）頭對頭研究中療效優(yōu)于阿達木單抗的IL-17A拮抗劑，去年銷售額達到24.82億美元，今年上半年賣了12.31億美元。

       近期，優(yōu)時比的比美吉珠單抗 （Bimekizumab）在美國獲批上市，是第一個也是唯一一個被批準用于治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病的IL-17A和IL-17F雙靶點抑制劑[3]。

       臨床在研的

       靶向IL-17/IL-17R藥物

       除了已經(jīng)獲批上市的5款藥物外，臨床還有很多在研的靶向IL-17/IL-17R藥物（表2），其中恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗（Vunakizumab，SHR-1314）和智翔金泰自主研發(fā)的賽立奇單抗（Xeligekimab，GR1501）都于今年申報上市，二者有望成為首批上市的國產(chǎn)IL-17A單抗產(chǎn)品，為國內(nèi)銀屑病患者帶來更多的治療選擇。

       NO.1

       夫那奇珠單抗

       夫那奇珠單抗（Vunakizumab，SHR-1314）是由恒瑞研發(fā)的一種重組的人源化 IgG1單克隆抗體，可以靶向IL-17A并抑制其與IL-17受體的相互作用。

       此前，Zhang等人近期報道了一項為期36周的多中心雙盲II期研究（NCT03463187），評估夫那奇珠單抗在中至重度斑塊狀銀屑病中的治療效果。

       在第12周，與安慰劑組相比，夫那奇珠單抗40、80、160和240mg組分別有56.8%、65.8%、81.6%和86.5%達到PASI（銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)）75（PASI 評分改善達到 75%）的改善，而安慰劑組為5.4%；使用夫那奇珠單抗時，達到0/1的PGA（醫(yī)師整體評估）的患者也更高（分別為45.9%、47.4%、60.5%和73.0%，vs 8.1%）。PGA的評分為0-3，0或1代表無或輕度患者[4]。

       今年4月27日，夫那奇珠單抗注射液上市申請獲藥監(jiān)局受理，擬用于治療與IL-17通路相關的自身免疫疾病。

       根據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)針對SHR-1314在中國開展了多項臨床試驗，涵蓋適應癥包括成人活動性中重度Grave’s眼病、成人活動性銀屑病關節(jié)炎、成人狼瘡腎炎、成人強直性脊柱炎、中重度慢性斑塊型銀屑病患者等。其中，針對中重度慢性斑塊型銀屑病患者的III期臨床研究已經(jīng)完成，針對活動性強直性脊柱炎的II/III期臨床研究已經(jīng)完成患者招募[5]。

       NO.2

       賽立奇單抗

       賽立奇單抗（Xeligekimab，GR1501）是由智翔金泰研發(fā)的一款重組全人源抗IL-17A單克隆抗體，可選擇性地與IL-17A結合，抑制IL-17RA的下游信號傳導，抑制IL-17A誘導的炎性反應。

       賽立奇單抗是國內(nèi)企業(yè)首 個提交新藥上市申請的IL-17單抗，今年3月25日它的上市申請獲NMPA受理，有望成為首 個獲批的國產(chǎn)IL-17單抗。

       除了用于治療中重度斑塊狀銀屑病，賽立奇單抗還正被開發(fā)用于治療狼瘡性腎炎、活動性中軸型脊柱關節(jié)炎等其他自身免疫性疾病。

       NO.3

       古莫奇單抗

       古莫奇單抗（Gumokimab，AK-111）是康方生物自主研發(fā)的靶向IL-17A的新型自身免疫疾病治療藥物，擬用于治療銀屑病、強直性脊柱炎等疾病。

       古莫奇單抗通過競爭性阻斷人IL-17A與IL-17R的結合，抑制IL-17的生物學活性，以達到臨床治療免疫相關疾病的功效。

       如文章開頭所述，近期康方生物古莫奇單抗（IL-17）治療中重度斑塊型銀屑病III期研究達到全部療效終點。該研究是一項評價古莫奇單抗治療中、重度斑塊型銀屑病受試者療效與安全性的隨機雙盲、安慰劑平行對照、多中心III期臨床研究。研究主要終點為用藥第12周達到PASI 75應答的受試者百分比和sPGA 0/1的受試者百分比；關鍵次要終點是用藥第12周PASI 90應答的受試者百分比和PASI 100應答的受試者百分比；其他次要終點還包括整個研究期間的安全性[6]。

       NO.4

       SSGJ-608

       SSGJ-608（608）是由三生國健自主創(chuàng)新研發(fā)的重組抗IL-17A人源化單克隆抗體注射液，可特異性結合人IL-17A，并能阻斷IL-17A與其受體的結合，有效抑制炎性因子的釋放。

       如文章開頭所述，近日三生國健重組抗IL-17A人源化單克隆抗體注射液（608）治療中重度斑塊狀銀屑病的III期研究達到全部療效終點。研究結果顯示：與安慰劑組相比，608各劑量組臨床療效顯著，可顯著改善中重度斑塊狀銀屑病患者皮損情況，顯著提高達到PASI 75、sPGA 0/1、PASI 90、PASI 100和sPGA 0的患者比例，具有顯著的統(tǒng)計學差異，且安全性良好。相較于同靶點已上市產(chǎn)品，608的療效和安全性均具有有力的競爭優(yōu)勢。更多數(shù)據(jù)結果將隨研究進展進行進一步分析和披露[7]。

       NO.5

       QX002N

       QX002N是由荃信生物研發(fā)的靶向IL-17A的高親和力單抗，是該公司的核心產(chǎn)品之一，QX002N在臨床上開展強直性脊柱炎及狼瘡性腎炎適應癥，其中強直性脊柱炎（AS）適應癥已進入臨床III期。

       AS是一種原因不明的、中軸關節(jié)慢性炎癥性疾病，國內(nèi)AS患者人數(shù)于2022年達到390萬人，從2018年至2022年，AS藥物市場也從13億美元增加至18億美元，估計于2030年將達到65億美元。

       現(xiàn)行的臨床指南中，IL-17A抑制劑聯(lián)合同TNF-α抑制劑被推薦用于接受一線傳統(tǒng)治療后仍有高疾病活動度的AS患者的二線治療方案。

       QX002N在針對AS的1b期及II期臨床試驗中，顯示出良好療效。在1b期臨床試驗中，每2周接受一次QX002N（160mg）的受試者第16周的ASAS20及ASAS40應答率分別為62.5%及37.5%，目前QX002N處于臨床III期[8]。

       NO.6

       Sonelokimab

       Sonelokimab是由MoonLake Immunotherapeutics研發(fā)的一種~40 kDa人源化納米抗體，由三個VHH結構域組成，這些結構域通過柔性甘氨酸-絲氨酸間隔區(qū)共價連接。

       Sonelokimab具有兩個結構域，以高親和力選擇性結合IL-17A和IL-17F，從而抑制 IL-17A/A、IL-17A/F和IL-17F/F二聚體。第三個中心結構域與人白蛋白結合，促進 sonelokimab在炎癥性水腫部位的進一步富集。

       2023年11月6日，MoonLake Immunotherapeutics宣布了其全球II期ARGO試驗的積極頂線結果，該試驗評估了納米抗體sonelokimab在活動性銀屑病關節(jié)炎（PsA）患者中的療效和安全性。

       ARGO試驗（M1095-PSA-201）招募了207名患者，與安慰劑組相比，接受sonelokimab 60mg或120mg（誘導）治療的患者在第12周時達到美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）50反應的患者比例在統(tǒng)計學上顯著增加，達到了其主要終點。

       具體而言，60mg和120mg劑量分別有46%和47%的sonelokimab治療患者達到ACR50（p<0.01與安慰劑相比）；78%和72%的患者達到ACR20；29%和26%的人達到了ACR70。

       誘導治療60mg和120mg劑量均達到所有關鍵次要終點。所有誘導劑量均達到關鍵次要終點，銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）90；77%的患者在第12周對60mg劑量有反應（ITT-NRI，p<0.001 與安慰劑相比）[9]。

       NO.7

       DC-806和DC-853

       相較于單抗類藥物需要皮下注射給藥，小分子藥物可以實現(xiàn)口服給藥，患者依從性更高，更加受到患者和醫(yī)生的青睞。

       DC-806是DICE Therapeutics（已被禮來收購）基于DELSCAPE技術平臺研發(fā)的一款可口服的IL-17小分子拮抗劑，通過對IL-17A的變構結合來阻斷IL-17A與其受體的結合，發(fā)揮小分子與抗體藥相似效應，目前處于臨床II期階段，探索銀屑病等IL-17介導的相關疾病，預計2024年獲得2b期臨床數(shù)據(jù)。

       DC-853也是一款抗IL-17小分子拮抗劑，作為follow DC-806管線，目前處于臨床I期階段，預計2023下半年獲得頂線數(shù)據(jù)。

       小結

       目前國內(nèi)自免市場大部分還是被外資占領，靶向IL-17/IL-17R藥物還沒有國產(chǎn)藥獲批上市，不過國內(nèi)多家企業(yè)正在快馬加鞭，智翔金泰和恒瑞分別于今年3月份和4月份申報上市，誰能成為首 款IL-17類藥物，我們拭目以待。

       目前獲批上市的藥物都是單抗類，需要注射給藥，很多藥企把目光轉向口服小分子IL-17抑制劑，如禮來收購了DICE Therapeutics，就是因為禮來看中了該公司的口服小分子IL-17抑制劑DC-806和DC853，未來能否成功上市還需時間驗證。