近日，百時(shí)美施貴寶（BMS）斥資84億美元（最高潛在總價(jià)值）引進(jìn)百利天恒HER3/EGFR雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1，不僅創(chuàng)造了國(guó)產(chǎn)ADC新藥預(yù)付款新紀(jì)錄，還是中國(guó)首 個(gè)Lisence out的雙抗ADC。

       一登場(chǎng)起點(diǎn)就如此之高，BL-B01D1無疑給雙抗ADC賽道下了一劑“猛藥”。國(guó)產(chǎn)雙抗ADC為何能「殺紅眼」？

       01

       84億美元，

       BMS為何下注雙抗ADC？

       能讓BMS出手如此闊綽，想來BL-B01D1必有“過人之處”。

       據(jù)公司公告介紹，BL-B01D1單藥已在國(guó)內(nèi)開展了5個(gè)Ia/Ib期臨床研究，覆蓋16種腫瘤，在多個(gè)上皮腫瘤適應(yīng)癥中均表現(xiàn)出強(qiáng)烈的療效信號(hào)，特別是在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和鼻咽癌末線患者中，已表現(xiàn)出可向關(guān)鍵注冊(cè)臨床推進(jìn)的突破性療效。

       圖片來源：華金證券

       促成這項(xiàng)BD交易的直接因素，正是基于BL-B01D1接連公布的亮眼數(shù)據(jù)。

       HER3是成熟靶點(diǎn)卻仍未成藥，且會(huì)導(dǎo)致多種癌癥出現(xiàn)耐藥情況。但由于HER3在多種不同的實(shí)體瘤中均有過表達(dá)，存在巨大的市場(chǎng)潛力，使得能解決EGFR-TKI耐藥問題的HER3靶向藥物相當(dāng)“吃香”。

       2023年10月，百利天恒在2023 ESMO大會(huì)上公布了BL-B01D1治療非小細(xì)胞肺癌患者的I期研究結(jié)果：在經(jīng)過大量前線治療的NSCLC，特別是EGFRmut NSCLC中表現(xiàn)出良好的療效，觀察到的毒性被認(rèn)為是可接受的。

       該研究共納入114例接受標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，在88例可評(píng)估療效的NSCLC患者中，針對(duì)EGFR突變型患者（4L）的中位PFS為6.9個(gè)月，ORR為63.2%，DCR為89.5%；EGFR野生型患者（3L）的中位PFS為5.2個(gè)月，ORR為44.0%，DCR為94.0%。

       圖片來源：海通國(guó)際

       前不久，百利天恒又在2023 SABCS公布了BL-B01D1治療三陰性乳腺癌的I期研究結(jié)果，ORR為45.5%，DCR為100%，且未觀察到間質(zhì)性肺疾病。

       全球獨(dú)創(chuàng)品種、可針對(duì)廣泛癌種且取得優(yōu)異療效數(shù)據(jù)，再加上百利天恒自研的全鏈條一體化ADC藥物研發(fā)核心技術(shù)平臺(tái)，是促成BMS重金押寶的直接原因。

       另外，考慮到“PD-1+ADC”療法已得到市場(chǎng)驗(yàn)證，選擇開發(fā)核心產(chǎn)品PD-1單抗歐狄沃（O藥）和BL-B01D1的聯(lián)合療法，或許也是BMS選擇高價(jià)引進(jìn)的重要因素。

       02

       多款HER3療法曾折戟，

       BL-B01D1能否打破困境？

       從單抗ADC到ADC聯(lián)合用藥，再到雙抗ADC，ADC技術(shù)路線的探索從未停歇。而且，全球藥企正在研發(fā)諸多靶向HER3、B7-H3、Nectin-4等差異化靶點(diǎn)ADC藥物。

       就HER3靶點(diǎn)而言，此前已有不少HER3療法研發(fā)失敗，不乏HER3單抗、EGFR/HER3雙抗、HER2/HER3雙抗。

       而靶向HER3的ADC之所以“吃香”，是因?yàn)锳DC不完全依賴于HER3來發(fā)揮作用，還能通過有效荷載毒素殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)HER3相比HER2和EGFR具有更快的內(nèi)化速度，更加有利于ADC藥物研發(fā)。

       目前除了BL-B01D1這款EGFR/HER3雙抗ADC以外，全球還有一些HER3 ADC進(jìn)入臨床階段，包括第一三共U3-1042、宜聯(lián)生物YL202、映恩生物DB-1310和恒瑞醫(yī)藥SHR-A2009。其中，宜聯(lián)生物還就YL202與BioNTech達(dá)成超10億美元的對(duì)外授權(quán)合作。

       圖片來源：中信建投證券

       相較于單抗ADC，雙抗ADC似乎更值得期待。

       畢竟，雙抗ADC的優(yōu)勢(shì)在于：既能通過雙靶點(diǎn)增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性，克服耐藥性，又能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞特異性，減少副作用，而且雙抗ADC產(chǎn)生新的結(jié)合和內(nèi)吞動(dòng)力學(xué)機(jī)制，能達(dá)到更好的治療效果。

       而BL-B01D1之所以能取得優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)，還得益于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。

       眾所周知，ADC的結(jié)構(gòu)由抗體、細(xì)胞毒性藥物和連接子三部分組成，是決定其穩(wěn)定性、靶向性、毒性和治療窗口的關(guān)鍵因素，對(duì)于療效和安全性具有重要影響。

       百利天恒BL-B01D1抗體部分采用了自研的EGFR/HER3雙抗SI-B001，對(duì)HER3親和力低于EGFR，僅在靶向結(jié)合EGFR后才能有效結(jié)合HER3；小分子毒素部分也是自研的喜樹堿衍生物Ed-04，并采用AC linker將Ed-04連接到抗體的半胱氨酸位點(diǎn)。

       這樣的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，讓BL-B01D1的DAR值（藥物抗體比）為8，不僅具有旁觀者效應(yīng)，在預(yù)防HER3引起的耐藥性的同時(shí)，還可以針對(duì)EGFR依賴腫瘤靶向殺傷。

       目前，BL-B01D1已啟動(dòng)治療鼻咽癌的Ⅲ期臨床，其他適應(yīng)癥多處于臨床Ⅱ期階段，但最終能否成藥并打破HER3療法成藥困境，還有待后續(xù)數(shù)據(jù)讀出。

       03

       研發(fā)稀缺，

       雙抗ADC的新紀(jì)元

       在雙抗ADC領(lǐng)域，國(guó)產(chǎn)藥企布局較少，且在研藥物多為HER2雙抗ADC。

       這也是因?yàn)?，目前能夠用于雙抗構(gòu)建的抗體骨架分子較少，導(dǎo)致雙抗ADC的靶點(diǎn)非常集中，僅有HER3、EGFR、HER2和MUC1等少數(shù)靶點(diǎn)。

       根據(jù)中信建投證券研報(bào)顯示，目前僅有少數(shù)國(guó)產(chǎn)雙抗ADC進(jìn)入臨床階段，且以HER2雙抗ADC為主，包括康寧杰瑞JSKN-003、軒竹生物XZP-KM501、正大天晴TQB2102；差異化靶點(diǎn)方面，除了百利天恒BL-B01D1以外，同宜醫(yī)藥布局了靶向FRα和TRPV6的CBP-1008。

       圖片來源：中信建投證券

       JSKN003是康寧杰瑞利用特有的糖定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)研發(fā)的HER2雙抗ADC，將抗體分子KN026重鏈糖基經(jīng)過點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，獲得DAR值約為4的定點(diǎn)修飾抗體偶聯(lián)物，相比同類藥物具有更強(qiáng)的內(nèi)吞活性、旁觀者效應(yīng)和更好的血清穩(wěn)定性，有效地?cái)U(kuò)大了治療窗。

       11月，康寧杰瑞公布JSKN003在澳大利亞進(jìn)行的治療HER2表達(dá)晚期實(shí)體瘤的I期臨床研究的初步結(jié)果：在30例至少經(jīng)過一次腫瘤評(píng)估患者中，整體ORR為46.7%，DCR為90%。其中HER2高表達(dá)乳腺癌患者的ORR為75%、HER2低表達(dá)乳腺癌患者的ORR為40%。

       圖片來源：長(zhǎng)城證券

       同宜醫(yī)藥研發(fā)的CBP-1008是靶向葉酸受體（FRα）和TRPV6（一種鈣離子通道蛋白）受體的雙抗ADC，MMAE為載藥的雙特異性配體藥物偶聯(lián)物（Bi-XDC），是國(guó)內(nèi)首 個(gè)自研的FRα靶點(diǎn)偶聯(lián)類藥物，目前正在開展Ⅱ期臨床。

       目前，全球僅有一款靶向FRα的ADC獲批上市，為ImmunoGen研發(fā)的治療卵巢癌的Elahere，2023年前三季度銷售額達(dá)2.12億美元，增長(zhǎng)迅速。

       2020年10月，華東醫(yī)藥斥資3億美元引進(jìn)了Elahere在大中華區(qū)的權(quán)益，此前已向NMPA提交了上市申請(qǐng)。前不久，艾伯維宣布以101億美元收購(gòu)ImmunoGen，將Elahere收入囊中。

       04

       結(jié)語

       放眼全球在研藥物，當(dāng)下雙抗ADC仍是稀缺物種。即便是大熱門的HER2雙抗ADC，已達(dá)到Ⅲ期臨床階段的也屈指可數(shù)。

       但可以預(yù)見的是，在BMS重金押寶百利天恒BL-B01D1后，或許能打開雙抗ADC行業(yè)繁榮的新紀(jì)元。