前列腺癌的病因及發(fā)病機制十分復雜，其確切病因尚不明確。
目前，前列腺癌早期可以通過手術(shù)、放療、雄激素剝奪療法(ADT)等進行成功治療。但前列腺癌早期臨床癥狀不明顯，因此確診時多數(shù)患者已屬中晚期。
近年來，隨著一系列突破性進展的取得，前列腺癌藥物的江湖紛爭出現(xiàn)新的變化。
注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網(wǎng)立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
01
治療方案有限，
常見療法包括化療和內(nèi)分泌療法
前列腺是雄激素依賴性器官，其生長發(fā)育與雄激素受體（AR）信號通路密切相關(guān)。AR在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。AR通路抑制劑通過減少循環(huán)睪 酮及雄激素-AR受體復合物，降低前列腺癌中的AR活性。
目前，前列腺癌早期可以通過手術(shù)、放療、雄激素剝奪療法(ADT)等進行成功治療。但前列腺癌早期臨床癥狀不明顯，因此確診時多數(shù)患者已屬中晚期，中晚期前列腺癌患者首選治療方案為雄激素剝奪治療(ADT)。ADT是晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的主要全身性基礎(chǔ)治療，也是各種新型聯(lián)合治療方案的基礎(chǔ)。ADT包括多種實施方案，其中，單純?nèi)荩ㄍ饪苹蛘咚幬锶荩┦亲顝V為接受的核心治療方式。
近年來，出現(xiàn)了一系列突破性進展，主要是ADT與新型內(nèi)分泌治療藥物或化療藥物的聯(lián)合使用，改善了轉(zhuǎn)移性前列腺癌的總體治療效果。但最終，幾乎所有患者經(jīng)ADT治療18~36個月后會出現(xiàn)藥物抵抗，最終進展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)，此階段的患者中位生存期大約只有12個月。
下圖為前列腺癌進展到不同階段的治療方法及用藥方案。
注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網(wǎng)立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
表1 前列腺癌主要治療藥物分類及作用機制
數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理
02
第二代AR拮抗劑等新藥的上市，
刺激前列腺癌市場增長
2021年，中國前列腺癌治療藥物市場規(guī)模為77.45億元，2017-2021年復合增長率為14.79%。同時，近年來多個第二代AR拮抗劑在國內(nèi)上市，包括恩扎盧胺（2019年），阿帕他胺（2020年），瑞維魯胺（2022年6月）等，預計第二代AR拮抗劑等新藥的上市將促進前列腺癌治療藥物市場持續(xù)增長。
圖1 中國前列腺癌治療藥物市場規(guī)模
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理
2021年，中國前列腺癌治療藥物中市場份額最高的為亮丙 瑞林（27.16%），其次為戈舍 瑞林（23.61%）。這兩個藥物為GnRHR激動劑，是雄激素剝奪療法（ADT）中常用的藥物，ADT是激素敏感性前列腺癌聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)，所以市場份額高。
阿比特龍是由強生公司開發(fā)的CYP17A酶不可逆抑制劑，CYP17A酶是雄激素生物合成過程中的限速酶，存在于睪丸、腎上腺以及前列腺癌細胞中。2011年獲FDA批準上市，2015年被美國泌尿外科協(xié)會推薦用于治療各種類型的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，2015年4月在中國獲批上市。阿比特龍臨床試驗療效顯著，2017年進入醫(yī)保，進入醫(yī)保后迅速放量，2017-2021年復合增長率高達71.34%。2021年，阿比特龍銷售額達13.92億元，同比2020年增長5.19%。阿比特龍2020年進入國家集采，進入集采后阿比特龍的銷售額依然保持增長。
恩扎盧胺由Medivation和安斯泰來公司合作開發(fā)，2012年獲FDA批準用于治療CRPC，2019年在中國獲批上市。恩扎盧胺是第二代非甾體類抗雄激素藥物，相比于第一代AR抑制劑僅競爭性地結(jié)合AR，其抗AR活性比第一代強數(shù)倍。恩扎盧胺是少數(shù)無需聯(lián)合類固醇激素治療的選擇，相較于阿比特龍（需要與潑尼松聯(lián)用以控制不良反應）具有顯著安全性優(yōu)勢。2019年至今在全球抗前列腺癌市場中恩扎盧胺所占市場份額最大；而國內(nèi)該藥于2019年上市，上市后銷售額增長迅速，2021市場規(guī)模為1.96億元，同比2020年增長4170.32%，預計未來國內(nèi)用藥結(jié)構(gòu)將向全球看齊，恩扎盧胺將保持高速增長。
03
在研藥物數(shù)量多，
靶點集中在FOLH1、AR等
全球前列腺癌在研治療藥物約657個，中國前列腺癌在研治療藥物約145個；全球在研靶點集中在PSMA（FOLH1）、AR、GnRH receptor等靶點。
圖2 全球及中國前列腺癌治療上市在研藥物數(shù)量和靶點
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)
前列腺特異性膜抗原（PSMA,又稱葉酸水解酶1（FOLH1））是一種跨膜糖蛋白，目前的研究表明PSMA在超過90%的前列腺癌細胞表面都出現(xiàn)了過表達，并且在晚期和去勢抵抗性患者的癌細胞中表達水平更高?？赏ㄟ^影像學評估PSMA的表達情況，與傳統(tǒng)的掃描檢查相比，PSMA PET/CT在檢測前列腺癌病灶方面有著獨特的優(yōu)勢，在前列腺癌早期和病程分期上能做出更有效的判斷，PSMA PET/CT憑借其高特異性多模態(tài)顯像的優(yōu)勢顯著提高診斷敏感性和準確性。
目前上市和在研的PSMA藥物多是放射 性藥物，包括已上市藥物177Lu-PSMA-617，和在研藥物PNT2002（177Lu標記的放射 性藥物）、131I-MIP-1095（131I標記的放射 性藥物）、225Ac-PSMA-I&T（225Ac標記的放射 性藥物）等。其中，諾華研發(fā)的放射 性配體療法（177Lu-PSMA-617）于2022年3月獲FDA批準，治療范圍包括已擴散的、接受過其他治療的前列腺癌患者。177Lu-PSMA-617包括靶向性化合物（PSMA-617）和治療性同位素（177Lu），能夠?qū)崿F(xiàn)精準癌癥治療。177Lu-PSMA-617與表達PSMA的前列腺癌細胞結(jié)合，反射性元素產(chǎn)生的放射線更集中在腫瘤組織局部，在殺死癌細胞的同時減少對健康細胞的損傷。
目前，mCRPC一線治療主要推薦優(yōu)選新型內(nèi)分泌治療（NHT），國內(nèi)可及的方案有恩扎盧胺、阿比特龍等。但臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)新型內(nèi)分泌治療藥物并不是對所有的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）都有效，一部分患者對這些藥物存在原發(fā)性耐藥，對于初始有效的mCRPC患者，最終也還是發(fā)生繼發(fā)性耐藥。耐藥機制主要是由于AR基因發(fā)生變異，包括AR擴增、AR突變、AR剪切變異體（ARVs）等。沉默AR基因表達的治療策略是治療CRPC的潛在有效方法。反義寡核苷酸（ASO）可以從本質(zhì)上阻斷特定基因靶標，阻止其相關(guān)蛋白質(zhì)的合成，因此已成為多種人類疾病的替代治療方法。
阿斯利康開發(fā)了反義核苷酸AZD5321，臨床前研究表明，AZD5312與AR mRNA雜交，從而阻斷AR蛋白的翻譯，能夠有效抑制全長AR(AR-FL)及其剪接變體的表達，這既能抑制AR誘導的腫瘤細胞生長，又能促進AR過表達的腫瘤細胞凋亡，從而在恩雜魯胺耐藥的CRPC模型中產(chǎn)生抗腫瘤活性。但該藥物于2014年開始進行I期臨床試驗，目前暫無進展。
04
小結(jié)
目前針對晚期前列腺癌治療通路有限，深受現(xiàn)有治療方案交叉耐藥的瓶頸；mCRPC的中位生存時長短，患者往往進展到二線治療時喪失治療積極性，存在巨大未被滿足的臨床需求。亟需一個全新的治療方式和理念，帶領(lǐng)臨床患者走出治療困境。
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