肺癌創(chuàng)新藥市場的全球爭奪戰(zhàn)，早已悄然開始。

       以阿斯利康王牌肺癌藥——奧希替尼為代表的第三代EGFR抑制劑，2023年全球銷售額再創(chuàng)新高，有望突破60億美元大關(guān)，而肺癌藥賽道的其他選手，也不甘落后。

       近日，強(qiáng)生在投資者日上指出，其EGFR/c-Met雙抗埃萬妥單抗在肺部疾病組合的銷售峰值為50億美元，在一線的市占率劍指50%。

       消息一出，猶如平靜湖面投下一顆石頭，激起層層漣漪。

       一場針對肺癌藥物領(lǐng)域的戰(zhàn)爭已悄然打響，除了阿斯利康、強(qiáng)生外，羅氏、禮來、第一三共紛紛入局，“肺癌創(chuàng)新藥王 者”或?qū)⒌?/p>

       01

       肺癌靶向藥王 者——奧希替尼

       肺癌常用藥物有免疫治療藥物和靶向治療藥物，免疫治療藥物以K藥和O藥為代表，靶向治療藥物中較為暢銷的是EGFR抑制劑奧希替尼。

       奧希替尼是由阿斯利康研發(fā)的首 個成功上市的第三代EGFR抑制劑，于2015年被FDA加速批準(zhǔn)上市，并且于2018年4月19日被FDA批準(zhǔn)作為EGFR突變（Ex19del或L858R突變）的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療藥物[1]。

       截至目前，奧希替尼在包括美國、歐盟、中國和日本在內(nèi)的100多個國家和地區(qū)被批準(zhǔn)為單一療法，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFRm NSCLC、局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變陽性NSCLC患者的一線治療，以及早期（IB、II和IIIA）EGFRm NSCLC的輔助治療[2]。

       奧希替尼是唯一一種同時提高用于早期EGFR突變肺癌患者的輔助治療ADAURA III期試驗(yàn)中早期疾病生存率和FLAURA III期一線療法中晚期疾病生存率的靶向療法[2]。

       今年10月21日，奧希替尼的另一項(xiàng)FLAURA2 III期試驗(yàn)取得積極結(jié)果：與單獨(dú)使用奧希替尼相比，奧希替尼加化療在EFGR突變腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者使中樞神經(jīng)系統(tǒng)PFS（無進(jìn)展生存期）改善了42%[2]。

       經(jīng)過兩年的隨訪，接受奧希替尼聯(lián)合化療的患者中，74%的患者沒有出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展或死亡，而接受奧希替尼單藥治療的患者有54%。結(jié)果還顯示，與單獨(dú)使用奧希替尼（43%）相比，奧希替尼聯(lián)合化療（59%）的患者表現(xiàn)出更高的CNS完全緩解（CR）比例[2]。

       奧希替尼作為目前最暢銷的肺癌靶向藥，除了開發(fā)一線療法，還在開發(fā)其它聯(lián)合/輔助療法，如針對肺癌早期階段的III期試驗(yàn)，包括IA2-IA3期輔助可切除試驗(yàn)（ADAURA2）、新輔助試驗(yàn)（NeoADAURA）和III期局部晚期不可切除試驗(yàn)（LAURA）[2]。

       阿斯利康還在通過SAVANNAH和ORCHARD II期試驗(yàn)以及SAFFRON III期試驗(yàn)，測試奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑賽沃替尼以及其他潛在新藥，研究解決腫瘤耐藥機(jī)制的方法[2]。

       市場方面來看，奧希替尼自上市以來銷售額穩(wěn)步上升，尤其是2018年被批準(zhǔn)一線療法后銷售額突飛猛進(jìn)，于2021年首次突破50億美元大關(guān)，成為阿斯利康最重磅的腫瘤藥。今年前九個月，其銷售額已經(jīng)達(dá)到43.8億美元，全年有望突破60億美元（圖1）。

       圖1 奧希替尼全球銷售額（億美元）

       數(shù)據(jù)來源：阿斯利康財報

       02

       王 者即將迭代？

       50億「肺癌創(chuàng)新藥」不藏了

       眾所周知，由于EGFR基因容易產(chǎn)生突變，從而導(dǎo)致耐藥問題，全球藥企正努力攻克該難題。

       其中，強(qiáng)生把目光轉(zhuǎn)向了EGFR/c-Met雙抗，抑制引起肺癌突變的兩個靶點(diǎn)，能更好的抑制肺癌，解決耐藥問題。

       EGFR第三大突變類型是EGFR ex20ins（EGFR 20號外顯子突變），強(qiáng)生瞄準(zhǔn)了這一領(lǐng)域，設(shè)計了首 款靶向EGFR ex20ins突變的EGFR/c-Met雙抗埃萬妥單抗，于2021年5月基于1b期臨床數(shù)據(jù)獲FDA加速批準(zhǔn)。

       埃萬妥單抗是強(qiáng)生邁向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域的重要一步，也是全球首 款獲批用于治療實(shí)體瘤的雙抗。

       埃萬妥單抗目前用于二線治療EGFR ex20ins患者，強(qiáng)生不滿足于此，致力將埃萬妥單抗推至一線療法，增加患者人群。

       10月21日，埃萬妥單抗聯(lián)合化療一線治療EGFR ex20ins的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者取得積極結(jié)果：與單獨(dú)化療相比，聯(lián)合療法可使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低60%，聯(lián)合療法和化療組的PFS分別為11.4個月和6.7個月，ORR分別為73%和47%，聯(lián)合療法呈現(xiàn)明顯的優(yōu)勢[3]。

       與此同時，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼的一線治療Ex19del或L858R突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者療法也取得積極結(jié)果：聯(lián)合治療可使疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低30%，結(jié)果還顯示，在第一次中期分析中，與奧希替尼相比，聯(lián)合療法的總生存期（OS）呈有利趨勢[4]。

       此外，埃萬妥單抗+化療或埃萬妥單抗+拉澤替尼+化療方案在EGFR ex19del或L858R替代的局部晚期或轉(zhuǎn)移性奧希替尼耐藥后NSCLC患者中分別使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低56%和52%[5]。

       種種臨床結(jié)果顯示埃萬妥單抗強(qiáng)大的藥效，有沖向一線療法的潛力，未來在肺癌領(lǐng)域必大有可為。

       國內(nèi)進(jìn)展來看，埃萬妥單抗上市申請于2023年10月26日獲國家藥監(jiān)局受理，而迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼已于2023年8月22日正式獲批，用于二線治療EGFR ex20ins突變NSCLC患者，成為首 個國產(chǎn)獲批上市的靶向EGFR exon20ins突變型藥物。

       03

       突破無止境，

       全球肺癌靶向藥分析

       為攻克肺癌藥物這座大山，全球制藥企業(yè)正致力于開發(fā)第四代EGFR抑制劑，目前，全球尚無四代EGFR抑制劑獲批上市，但是有很多臨床在研的四代EGFR抑制劑，其中較為著名的是BLU-945。

       BLU-945是由美國Blueprint公司研發(fā)的一款口服、高選擇性第四代EGFR抑制劑，有效抑制L858R或外顯子19缺失突變、T790M突變和C797S突變，并對野生型EGFR和激酶組具有選擇性。

       今年ASCO會議上，BLU-945的一項(xiàng)關(guān)鍵I/II期SYMPHONY的臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果。

       研究結(jié)果顯示：與單獨(dú)使用奧希替尼相比，BLU-945單藥治療或聯(lián)合奧希替尼治療可增加EGFR突變腫瘤的抑制作用，在BLU-945劑量遞增的過程中時，能夠觀察到患者腫瘤體積縮小，其中4例患者使用BLU-945聯(lián)合奧希替尼方案后，達(dá)到了部分緩解[6]。

       除了EGFR，KRAS也是肺癌中常見的突變靶點(diǎn)，大約32%的LUAD、86%的PDAC和41%的CRC由KRAS突變驅(qū)動[7]。

       KRAS突變類型有很多，如G12C、G12V、G12D和G12R等，目前全球有兩款KRAS G12C抑制劑Sotorasib和Adagrasib獲批上市。

       除了這KRAS G12C靶向抑制劑之外，尚無其它KRAS突變靶向抑制劑獲批上市，不過臨床上有很多KRAS抑制劑，包括KRAS G12C、G12V、G12D和pan-KRAS抑制劑。

       KRAS G12C在研的抑制劑中，羅氏的Divarasib表現(xiàn)非常亮眼，單藥治療NSCLC的ORR為53.4%，中位PFS為13.1個月[8]，Divarasib和西妥昔單抗聯(lián)合治療KRAS G12C突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌1b期的ORR為62.5%[9]。

       最近轟動一時的百利天恒出海交易中，主角是靶向EGFR×HER3的雙抗ADC藥物BL-B01D1，目前BL-B01D1正在開展全球多中心I期臨床研究，以評估其在轉(zhuǎn)移性或不可切除的NSCLC患者中的安全性和有效性。

       BMS選擇這款藥物，也正是看中了肺癌這個大蛋糕。據(jù)估計，在83%的原發(fā)性NSCLC腫瘤中觀察到HER3表達(dá)，包括EGFR突變的腫瘤，在NSCLC中，HER3表達(dá)與晚期疾病、轉(zhuǎn)移時間縮短和生存率降低有關(guān)[10]。

       BL-B01D1可以靶向EGFR和HER3，有望解決耐藥問題并提高活性。

       HER3的靶向藥中還有第一三共的HER3 ADC藥物Patritumab deruxtecan也很有潛力，Patritumab deruxtecan處于臨床3期。

       今年的WCLC會議上，Patritumab Deruxtecan治療經(jīng)治EGFR突變NSCLC患者的療效和安全性的關(guān)鍵II期HERTHENA-Lung01研究取得積極結(jié)果：截至2022年11月21日，cORR為28.4%，中位DoR為6.0個月，中位PFS為5.5個月，中位OS為11.9個月[11]。

       在基線時未照射腦轉(zhuǎn)移的患者中（n=30），根據(jù)CNS RECIST通過BICR確認(rèn)的CNS ORR為36.7%（95%CI，19.9%-56.1%；10/30完全緩解，1/30部分緩解）[11]。

       04

       小結(jié)

       重磅炸 彈頻出的肺癌藥物賽道，其市場期待值已拉滿，全球藥企爭奪戰(zhàn)即將緩緩拉開序幕，拭目以待。