降血脂藥可選藥物有很多，其中他汀類藥物是臨床首選的藥物。但相當(dāng)一部分患者接受他汀類藥物治療后LDL-C不能達(dá)標(biāo)或者不能耐受他汀的不良反應(yīng)，心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。新型可注射降脂生物制劑PCSK9抑制劑的問(wèn)世，讓降血脂藥研發(fā)領(lǐng)域迎來(lái)新的突破。

       目前，歐洲EMA和美國(guó)FDA已批準(zhǔn)阿利西尤單抗（Alirocumab）、依洛尤單抗（Evolocumab）、諾華（Inclisiran）三種注射型PCSK9抑制劑上市。自2018年首 個(gè)PCSK9抑制劑在國(guó)內(nèi)上市至今，PCSK9抑制劑均是外研藥物的天下，近日，首 款國(guó)產(chǎn)自研PCSK-9抑制劑獲批上市，終于打破進(jìn)口壟斷，一個(gè)全新的國(guó)產(chǎn)減脂藥物時(shí)代即將來(lái)臨。

       降脂65%，信達(dá)生物搶位成功

       8月16日，信達(dá)生物自主研發(fā)的PCSK-9抑制劑信必樂(lè)®（托萊西單抗注射液）獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。

       托萊西單抗能特異性結(jié)合PCSK-9分子，通過(guò)減少PCSK-9介導(dǎo)的低密度脂蛋白受體（LDLR）內(nèi)吞來(lái)增加LDLR水平，進(jìn)而促進(jìn)LDL-C在肝臟內(nèi)的降解，降低血漿中LDL-C，治療高脂血癥，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

       托萊西單抗是國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展長(zhǎng)期、大規(guī)模、隨機(jī)雙盲三期臨床研究的PCSK-9 抑制劑，根據(jù)公開(kāi)信息，早在2017年2月信達(dá)生物就提交了托萊西單抗的首 個(gè)臨床申請(qǐng)，之后陸續(xù)開(kāi)展CREDIT-2、CREDIT-1 和 CREDIT-4 多項(xiàng)臨床研究，均成功達(dá)到主要終點(diǎn)，并于2022 年6月向NMPA提交新藥上市申請(qǐng)，如今經(jīng)歷六年半時(shí)間，終于獲批上市。

       此次獲批也是基于托萊西單抗三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4）的研究結(jié)果：與安慰劑相比，信必樂(lè)可降低LDL-C水平約57%~65%，且可維持長(zhǎng)期治療療效，長(zhǎng)間隔給藥（每6周一次）；此外，托萊西單抗還可明顯降低總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B及脂蛋白a水平。

       托萊西單抗的降脂達(dá)標(biāo)率高，整體安全性良好，且與目前已上的PCSK9抑制劑的不良反應(yīng)相近，助力信達(dá)在恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實(shí)生物等多家同靶點(diǎn)的企業(yè)的首 款國(guó)產(chǎn)PCSK9抑制劑搶位戰(zhàn)中脫穎而出，成為國(guó)內(nèi)首 款獲批的自主研發(fā)的PCSK-9單抗，也是實(shí)至名歸。

       降脂后起新秀—PCSK9抑制劑

       降血脂藥是通過(guò)阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨糞便排出，激活脂蛋白代謝，促進(jìn)TG的水解，從而降低血漿TG或TC含量水平的藥品。

       降血脂藥發(fā)展最早可以追溯至20世紀(jì)初期，距今已有100多年的歷史。臨床上可供選用的降脂藥物有許多種類，主要包括為他汀類藥物、貝斯特類藥物、煙酸類藥物、膽汁螯合劑、PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9型）抑制劑等類別。

       其中，他汀類藥物是目前降脂藥領(lǐng)域的主流用藥，他汀類藥物降脂的機(jī)制主要通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶，減少肝臟膽固醇（包括低密度脂蛋白）的合成，以實(shí)現(xiàn)降低膽固醇的作用。但是越來(lái)越多的臨床實(shí)踐表明，他汀類藥物在治療動(dòng)脈粥樣硬化中存在一些問(wèn)題，包括單用他汀治療LDL-C達(dá)標(biāo)率不高、他汀加倍劑量降脂療效有限、他汀不耐受、家族性高膽固醇血癥降膽固醇困難等。

       2015年，首 個(gè)PCSK9抑制劑作為解決他汀類藥物的一系列臨床難題的更安全、強(qiáng)效的新型降脂藥物應(yīng)運(yùn)而生，且一上市就備受青睞。PCSK9是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟產(chǎn)生。PCSK9與肝細(xì)胞表面的LDL-R結(jié)合，形成LDL-C和LDL-R-PCSK9復(fù)合物，此復(fù)合物將在溶酶體內(nèi)被一起降解，包括LDL-R，這樣就減少了LDL-R的再循環(huán)。PCSK9抗體能干擾PCSK9與LDL-R的結(jié)合，增加LDL-R的再循環(huán)，從而清除更多的LDL-C。

       因此，相較于汀類等傳統(tǒng)降血脂藥物，PCSK9抑制劑在實(shí)際應(yīng)用中具備諸多優(yōu)勢(shì)：可以大幅減輕低密度膽固醇（LDL）水平，提供更佳療效；部分患者他汀類藥物不耐受，可選擇PCSK9抑制劑為替代方案；PCSK9抑制劑降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的能力和較低的肝腎毒性風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)抑制 NF-kB 通道，減少血栓、炎癥、血管內(nèi)皮細(xì)胞激活等急性冠狀動(dòng)脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)，安全性好、不良反應(yīng)少，為降脂藥行業(yè)帶來(lái)了新的動(dòng)力。

       PCSK9抑制劑是人類當(dāng)之無(wú)愧的降脂新武器，可以說(shuō)它的出現(xiàn)，是對(duì)他汀為王時(shí)代最的挑戰(zhàn)。當(dāng)下，隨著一款又一款新藥的問(wèn)世，PCSK9抑制劑在全球范圍內(nèi)迎來(lái)高速發(fā)展期。

       打破進(jìn)口壟斷，國(guó)產(chǎn)爆發(fā)期將至

       根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告（2021）》，中國(guó)成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.4%，并呈上升趨勢(shì)；降低 LDL-C 水平可顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的發(fā)病及死亡危險(xiǎn)。但目前國(guó)內(nèi)治療率尚不理想，基于國(guó)內(nèi)外血脂異常管理指南對(duì) PCSK9 抑制劑強(qiáng)效降低 LDL-C 水平的使用推薦，PCSK9 抑制劑具備廣闊的潛在市場(chǎng)空間。

       據(jù)沙利文數(shù)據(jù)，2019年中國(guó)PCSK9抑制劑市場(chǎng)規(guī)模約為0.3億元，隨著PCSK9抑制劑滲透率逐步提升，2023年中國(guó)市場(chǎng)有望突破10億元，2030年預(yù)計(jì)可達(dá)90億元。

       截至目前，除剛獲批的信達(dá)生物的信必樂(lè)，全球還有3款PCSK9抑制劑獲批上市，分別是安進(jìn)的依洛尤單抗注射液、賽諾菲的阿利西尤單抗注射液和諾華Inclisiran。安進(jìn)的依洛尤單抗和賽諾菲的阿利西尤單抗分別于2018年7月和2019年12月在中國(guó)獲批上市。

       其中，作為PCSK9抑制劑市場(chǎng)的先行者，安進(jìn)的依洛尤單抗在全球降脂市場(chǎng)如魚(yú)得水。2021年，全球PCSK9藥物銷量大幅增長(zhǎng)，創(chuàng)收規(guī)模達(dá)15.5億美元，其中依洛尤單抗銷售額11.17億美元，成為“重磅炸 彈”級(jí)藥物，2022年，依洛尤單抗持續(xù)增長(zhǎng)至12.96億美元，獨(dú)占超約70%的市場(chǎng)份額。

       依洛尤單抗在國(guó)內(nèi)上市后，也表現(xiàn)出強(qiáng)勁增長(zhǎng)勢(shì)頭，2019年國(guó)內(nèi)實(shí)體藥店銷售額5014萬(wàn)元，此后銷售一路猛漲，2020年和2021年銷售額增幅分別為180.6%和146.4%，2021年銷售額達(dá)到近3.5億元，2022年銷售額突破4億元。

       阿利西尤單抗在國(guó)內(nèi)剛上市時(shí)銷售并沒(méi)有依洛尤單抗亮眼，2020年國(guó)內(nèi)實(shí)體藥店銷售額僅為7249萬(wàn)元，但是2021年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保之后，快速放量，2021年實(shí)現(xiàn)了1.7億元銷售額，2022年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端依洛尤單抗銷售額持續(xù)擴(kuò)增，一舉突破2億元。

       可以說(shuō)，從2018年至今，國(guó)內(nèi)PCSK9抑制劑市場(chǎng)被安進(jìn)和賽諾菲壟斷。隨著PCSK9抑制劑市場(chǎng)規(guī)模的不斷擴(kuò)增，國(guó)內(nèi)PCSK9 抑制劑賽道早就被聚集了眾多玩家，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，關(guān)于PCSK9靶向新藥的在研項(xiàng)目已經(jīng)有超15個(gè)。

       雖然信達(dá)生物摘得國(guó)產(chǎn)首 款頭銜，但是“前”有安進(jìn)和賽諾菲已率先搶占市場(chǎng)，且二者的兩款PCSK9抑制劑均已進(jìn)入醫(yī)保，未來(lái)將進(jìn)一步爭(zhēng)奪更多市場(chǎng)份額，“后”有分別來(lái)自君實(shí)生物、康方生物、恒瑞醫(yī)藥的3款 PCSK9 單抗目前也已經(jīng)提交NDA申請(qǐng)，據(jù)悉，君實(shí)生物的JS002上市申請(qǐng)于2023年4月獲得受，恒瑞醫(yī)藥的瑞卡西單抗、康方生物的伊努西單抗的上市申請(qǐng)都是于2023年6月獲受理，離上市均只有一步之遙。

       值得注意的是，諾華也看上了中國(guó)降脂市場(chǎng)，其小干擾RNA（siRNA）藥物Inclisiran于2022年年底在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市。

       國(guó)內(nèi)已上市及NDA階段PCSK9抑制劑

       圖片來(lái)源：公開(kāi)數(shù)據(jù)整理

       此外，西威埃醫(yī)藥的口服小分子PCSK9抑制劑CVI-LM001、天廣實(shí)生物的PCSK9 單抗MIL86 也已在2 期臨床階段。

       總之，信達(dá)生物面臨的是前后猛虎，后有追兵的處境，未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)勢(shì)必不輕松，但隨著信必樂(lè)的到來(lái)，國(guó)內(nèi)進(jìn)口PCSK9抑制劑的壟斷局面已被打破，未來(lái)一兩年，國(guó)內(nèi)將至降脂藥物市場(chǎng)將迎來(lái)一場(chǎng)國(guó)產(chǎn)PCSK9抑制劑的洗禮，我們期待PCSK9抑制劑國(guó)產(chǎn)新時(shí)代的到來(lái)。