ADC賽道迎來“雙翼齊飛”的嶄新時代。

       此前，百利天恒將雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1以高達(dá)84億美元的潛在總交易額授權(quán)給百時美施貴寶，不僅刷新了國產(chǎn)創(chuàng)新藥單個項(xiàng)目的出海紀(jì)錄，更是國產(chǎn)雙抗ADC首次走出國門的重要里程碑。

       無獨(dú)有偶，F(xiàn)DA批準(zhǔn)默沙東K藥（帕博利珠單抗，Keytruda）聯(lián)合Padcev（Nectin-4 ADC）一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，由于療效優(yōu)異（OS、PFS幾乎翻倍），比原定PDUFA日期2024年5月9日提前了近5個月批準(zhǔn)。

       一邊開辟雙抗ADC的獨(dú)特路徑，一邊與PD-1單抗強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，ADC藥物命運(yùn)的齒輪開始轉(zhuǎn)動。

       01

       獨(dú)特路徑，

       踏入雙抗ADC新時代

       被稱為“生物導(dǎo) 彈”的ADC藥物，由于兼具單抗的高靶向性和化療藥物的強(qiáng)殺傷力優(yōu)勢，引領(lǐng)腫瘤精準(zhǔn)靶向治療新時代，成為當(dāng)下研發(fā)熱門。

       近年來，國產(chǎn)ADC對外授權(quán)的交易金額也是屢屢創(chuàng)出新高。比如百利天恒雙BL-B01D1出海，BMS正是看中了雙抗ADC的潛力。

       ADC藥物由抗體、小分子細(xì)胞毒素和連接子三部分組成，不同的模塊化設(shè)計(jì)會產(chǎn)生不同的療效。其中，抗體部分主要為單抗，負(fù)責(zé)選擇性識別癌細(xì)胞表面抗原。

       如今，藥企采取不同的開發(fā)策略，將原來的單抗ADC抗體部分換成雙抗，發(fā)揮出了更大的優(yōu)勢：雙靶點(diǎn)能夠阻斷兩種不同的信號通路，增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性，克服耐藥性，同時提高內(nèi)吞效率，增強(qiáng)殺傷效果。

       圖片來源：廣發(fā)證券

       根據(jù)不同的靶點(diǎn)，可以將雙抗ADC分成兩種類型。

       一類是針對不同的靶點(diǎn)，特點(diǎn)在于特異性更強(qiáng)、治療效果更好且增加了藥物安全性。例如百利天恒BL-B01D1（靶點(diǎn)EGFR/HER3）、同宜醫(yī)藥CBP-1008（靶點(diǎn)FRα/TRPV6）就屬于這類藥物。

       在治療經(jīng)過大量前線治療的非小細(xì)胞肺癌患者I期研究中，BL-B01D1展現(xiàn)出了優(yōu)異的療效，可有效解決由來已久的EGFR-TKI耐藥問題：針對EGFR突變型患者的中位PFS為6.9個月，ORR為63.2%，DCR為89.5%；EGFR野生型患者的中位PFS為5.2個月，ORR為44.0%，DCR為94.0%。

       另一類是針對同一靶點(diǎn)的雙表位，通過同時結(jié)合內(nèi)化較差和內(nèi)化較好的抗原，提高了內(nèi)化效率，還能克服相應(yīng)受體表達(dá)下降帶來的耐藥問題。典型如HER2雙表位的雙抗ADC，包括康寧杰瑞、百濟(jì)神州和軒竹生物等都有布局。

       例如，康寧杰瑞在KN026基礎(chǔ)上改造和設(shè)計(jì)的JSKN003，相比同類藥物具有更強(qiáng)的內(nèi)吞活性和旁觀者效應(yīng)以及更好的血清穩(wěn)定性，有效地?cái)U(kuò)大了治療窗。在HER2高表達(dá)和低表達(dá)細(xì)胞（CDX+PDX模型）中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。

       根據(jù)JSKN003治療HER2表達(dá)晚期實(shí)體瘤的I期臨床結(jié)果：針對HER2高表達(dá)乳腺癌患者的ORR為75%、HER2低表達(dá)乳腺癌患者的ORR為40%。這一數(shù)據(jù)與ADC“藥王”DS-8201等多款競品相比，療效非劣，且具備安全性優(yōu)勢。

       可見，無論是百利天恒與BMS達(dá)成的巨額BD交易，還是現(xiàn)有雙抗ADC公布的優(yōu)異療效，都預(yù)示著雙抗ADC研發(fā)熱潮將在不久的未來被引爆，并引領(lǐng)ADC賽道進(jìn)入新的時代。

       02

       強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，

       開啟“PD-1+ADC”新篇章

       ADC賽道的第二個新時代，由默沙東研發(fā)的“PD-1+ADC”聯(lián)合療法揭開。

       近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)默沙東K藥聯(lián)合Padcev一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC），比原定PDUFA日期2024年5月9日提前了近5個月。

       根據(jù)2023 ESMO大會公布的III期臨床研究EV-302結(jié)果，K藥聯(lián)合Padcev組對比含鉑化療組的中位OS為31.5個月vs16.1個月，中位PFS為12.5個月vs6.3個月，OS、PFS均實(shí)現(xiàn)翻倍式的獲益。

       FDA正是基于該聯(lián)合療法展現(xiàn)出的優(yōu)異療效，提前近5個月批準(zhǔn)其上市。

       圖片來源：國聯(lián)證券

       實(shí)際上，在PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法登上歷史舞臺之前，“PD-1+化療”一度是腫瘤聯(lián)合治療的研發(fā)熱門。

       但是在一線治療mUC適應(yīng)癥上，曾有多款PD-1折戟，包括阿替利珠單抗+化療、K藥+化療、度伐利尤單抗+Imjudo（CTLA-4）雙免疫療法均以失敗告終。

       反而K藥聯(lián)合靶向Nectin-4的ADC藥物Padcev以“1+1>2”的療效率先撞線，成為全球首 個獲批上市的PD-1+ADC聯(lián)合療法。

       為何PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法能夠成藥，并發(fā)揮高于單藥治療的療效？

       據(jù)德邦證券研報(bào)披露，ADC聯(lián)合療法主要包括化療、靶向療法、抗血管生成劑和免疫療法四大類。從作用機(jī)制看，ADC和分子靶向藥物的同時使用，可以導(dǎo)致多個致癌途徑的同時阻斷或一個特定途徑的雙重阻斷，從而更有效地抑制下游信號傳導(dǎo)。

       ADC之所以能聯(lián)用免疫治療，是由于具有細(xì)胞毒性有效載荷的ADC不同的機(jī)制，有利于免疫監(jiān)測而非免疫耐受，從而增加PD-1/PD-L1單抗的效力。

       在嘗到PD-1+ADC聯(lián)合療法的甜頭后，默沙東這兩年加速引進(jìn)ADC管線，例如重金押注科倫博泰多款A(yù)DC項(xiàng)目、斥資220億美元與第一三共合作開發(fā)三款A(yù)DC等大動作頻頻。

       “默沙東之心路人皆知”，在打造“ADC帝國”的同時，通過開展核心產(chǎn)品K藥聯(lián)用ADC的臨床試驗(yàn)，延長K藥的生命周期、鞏固市場優(yōu)勢。

       圖片來源：民生證券

       無獨(dú)有偶，羅氏、阿斯利康目前正在中國開展多項(xiàng)PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)，前者開展了阿替利珠單抗聯(lián)用HER2 ADC藥物Kadcyla治療乳腺癌的試驗(yàn)，后者開展了度伐利尤單抗聯(lián)用DS-1062，以及聯(lián)用DS-8201的臨床試驗(yàn)。

       BMS之所以重金押注百利天恒BL-B01D1，不僅僅是看中雙抗ADC的市場潛力，也有著開展BL-B01D1聯(lián)用其支柱產(chǎn)品O藥的意圖。

       畢竟，對于PD-1單抗市場而言，K藥和O藥的專利都將在幾年后到期，意味著要面臨來自生物類似藥的競爭。更何況，ADC的特殊機(jī)制能聯(lián)用PD-(L)1單抗在諸多大適應(yīng)癥上發(fā)揮巨大療效潛力，市場空間廣闊。

       03

       藥企競逐，

       維迪西妥單抗成“搶手貨”

       面對PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法展現(xiàn)出的巨額市場空間，國產(chǎn)藥企必然不會輕易放過。

       尤其那些已有PD-(L)1實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的藥企，PD-1“四小龍”（君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州），以及譽(yù)衡生物、復(fù)宏漢霖等均在開展聯(lián)合ADC藥物的臨床試驗(yàn)，其中有不少藥企都選擇聯(lián)用榮昌生物的維迪西妥單抗。

       維迪西妥單抗雖然是研發(fā)熱門的HER2 ADC，卻差異化定位并獲批了胃癌、尿路上皮癌適應(yīng)癥。這就使得PD-1藥企聯(lián)用維迪西妥單抗針對的適應(yīng)癥，主要以尿路上皮癌為主，包括君實(shí)特瑞普利單抗、恒瑞卡瑞利珠單抗和百濟(jì)替雷利珠單抗。

       目前，研發(fā)進(jìn)度較為領(lǐng)先的是特瑞普利單抗聯(lián)用維迪西妥單抗治療尿路上皮癌，已處于臨床Ⅲ期階段，且展現(xiàn)出良好的療效和安全性。Ib/II期研究結(jié)果顯示，cORR為73.2%，在HER2 IHC 3+/2+、IHC 1+亞組中，ORR分別為83.3%、64.3%，PFS為9.2個月，2年總生存率為63.2%。

       圖片來源：民生證券

       當(dāng)然，也有一些差異化的聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)。比如，譽(yù)衡生物的賽帕利單抗聯(lián)用維迪西妥單抗主要針對的適應(yīng)癥為為膽道癌、宮頸癌，其中治療至少一線含鉑標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的PD-1/PD-L1經(jīng)治的HER2表達(dá)宮頸癌已于2023年7月獲批開展II期臨床。

       布局PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法，自然少不了ADC藥企的主動參與。

       例如，科倫藥業(yè)開展了PD-L1抑制劑KL-A167聯(lián)用科倫博泰TROP2-ADC藥物SKB264治療乳腺癌（TNBC）、非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)，其中Ⅰ期研究顯示一線治療TNBC患者的ORR為86%，DCR為100%。

       另外，百奧泰開展了PD-1單抗BAT1306聯(lián)用自家的HER2 ADC藥物BAT8001治療HER2陽性實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)；榮昌生物也開展了自家藥物PD-L1單抗RC98聯(lián)用維迪西妥單抗治療胃癌的臨床試驗(yàn)。

       04

       結(jié)語

       無可厚非，ADC領(lǐng)域已迎來雙抗ADC、PD-(L)1+ADC聯(lián)合療法“雙翼齊飛”的嶄新時代。

       跟上這個時代的參與者，有PD-1藥企，有專注于ADC新藥研發(fā)的新生代藥企，也有借勢入局ADC賽道的藥企，可謂形形色 色。

       但無論是哪種類型的藥企，都在基于解決未滿足的臨床需求研發(fā)療效更優(yōu)異，質(zhì)量更過硬的新藥。而尿路上皮癌適應(yīng)癥，似乎已經(jīng)變成兩個新時代的“敲門磚”。