俗話(huà)說(shuō)，有心栽花花不成，無(wú)心插柳柳成蔭。藥品中也有些“不務(wù)正業(yè)”的選手，或許它們自己都沒(méi)想到，有一天會(huì)憑借著副作用走紅醫(yī)藥圈。

       今天筆者來(lái)盤(pán)點(diǎn)一下藥界那些“不務(wù)正業(yè)”的選手，一些選手的副作用讓人瞠目結(jié)舌，涉及“偉哥”、米諾地爾、華 法林以、****以及阿司匹林等多種藥物。

       01

       西地那非，

       因副作用而得名“偉哥”

       說(shuō)起西地那非，大多數(shù)人會(huì)一臉茫然，但若是提起“偉哥”，那恐怕是人人皆知。西地那非可以幫助男人勃起，但是這種神奇的功效，曾經(jīng)卻只是一種副作用。

       在揭示其作用機(jī)制時(shí)，西地那非主要通過(guò)抑制PDE5來(lái)減少環(huán)鳥(niǎo)苷單磷酸(cGMP)的分解。這樣就可以引起平滑肌松弛以及血管舒張，從而有助于緩解肺動(dòng)脈高壓，并增加血液流入陰莖海綿狀勃起組織。

       圖1 西地那非結(jié)構(gòu)

       圖片來(lái)源：DRUGBANK

       正是通過(guò)這種機(jī)制，西地那非最初被研究為心絞痛（或與心臟血流不足相關(guān)的胸痛）的潛在治療方法。然而在20世紀(jì)80年代末，偶然發(fā)現(xiàn)西地那非可用于治療勃起功能障礙，這種藥居然有“助勃起”的作用。

       或是因禍得福，由于西地那非在治療勃起功能障礙上非常有效，并于1998年于美國(guó)獲批，是第一個(gè)在美國(guó)獲準(zhǔn)使用的ED藥物。西地那非于2000年在我國(guó)獲批，隨后一騎絕塵，壟斷中國(guó)ED藥物市場(chǎng)十余年。

       02

       米諾地爾，

       降壓藥變身脫發(fā)克星

       人到中年，最害怕的事情之一恐怕就是掉頭發(fā)！有研究表明，大約有1/4的男人到了中年就會(huì)開(kāi)始脫發(fā)，而那些即使看似光彩照人的年輕人，卻也會(huì)潛藏著對(duì)脫發(fā)的痛心和憂(yōu)慮。

       米諾地爾是一種口服有效的直接作用外周血管擴(kuò)張劑，可通過(guò)降低外周血管阻力來(lái)降低升高的收縮壓和舒張壓，除此以外，米諾地爾也可局部用于治療雄激素性脫發(fā)。

       起初，米諾地爾用于治療高血壓，但是每天服用100毫克以上的藥物，就會(huì)引起毛發(fā)增多的現(xiàn)象。由于米諾地爾在治療高血壓方面效果并不理想，因此只能位居二三線(xiàn)用藥。但正是因?yàn)槊字Z地爾可以導(dǎo)致多毛癥的副作用，科學(xué)家深入研究了米諾地爾對(duì)脫發(fā)的治療作用，最后開(kāi)發(fā)出了用于治療男性雄激素性脫發(fā)的適應(yīng)癥。

       米諾地爾也因?yàn)槎嗝Y這一副作用而開(kāi)始逐漸“跑偏”。除米諾地爾外，非那雄胺的處境也與其相似，兩者都可用于治療脫發(fā)，如今兩者已成為治療男性雄禿的一線(xiàn)用藥。

       03

       甲地孕酮，促進(jìn)食欲

       談起甲地孕酮，第一印象就是這不是一款孕激素藥物么？甲地孕酮是一種孕激素類(lèi)藥物，主要用于治療閉經(jīng)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌以及子宮內(nèi)膜癌等疾病。

       然而大部分人不知道的是，甲地孕酮具有增加食欲與體重的副作用，但確切的作用機(jī)制尚不清楚。

       圖2 地甲孕酮藥物信息

       圖片來(lái)源：DRUGBANK

       臨床結(jié)果顯示，服用甲地孕酮后體重增加的幾率為81%-88%，食欲增加的幾率為53%，并且體重增加主要是脂肪組織。

       正是由于甲地孕酮這種特殊的副作用，如今被用來(lái)治療晚期癌癥患者的厭食癥，可以顯著提高其生活質(zhì)量。

       04

       異煙肼，

       從結(jié)核藥到第一代抗抑郁藥

       異煙肼是我們熟知的抗結(jié)核藥物，該藥物是一種用于治療分枝桿菌感染的抗生素，最常與其他抗分枝桿菌藥物聯(lián)合使用，用于治療活動(dòng)性或潛伏性結(jié)核病。目前它仍然是結(jié)核病的首選治療方法之一。

       但一些人不知道的是，異煙肼曾經(jīng)也用于治療抑郁癥。

       在20世紀(jì)50年代初期，做藥物試驗(yàn)時(shí)意外發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者服用異煙肼后會(huì)出現(xiàn)愉快的情緒，于是開(kāi)始應(yīng)用該藥治療抑郁癥，當(dāng)時(shí)一度作為抗抑郁首選藥。但由于嚴(yán)重的肝臟副作用，最后因此退市。

       05

       華 法林，

       昔日老鼠藥的華麗轉(zhuǎn)身

       華 法林作為一線(xiàn)抗凝藥為人們所熟知。然而，若將時(shí)間推回到六十年前，華 法林卻是一款不折不扣的老鼠藥，服下該藥后，老鼠會(huì)流血不止而死。

       一場(chǎng)意外，徹底改變了華 法林的命運(yùn)。在1951年，一名美國(guó)軍人在戀愛(ài)中遭遇挫折，服下了華 法林試圖自殺，但在接受了維生素K的治療之后，這名軍人竟然痊愈了，由此發(fā)現(xiàn)老鼠藥華 法林用在人上貌似比較安全。

       圖3 華 法林片

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       華 法林是一種維生素K拮抗劑，可抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶產(chǎn)生維生素K。維生素KH2是用于凝血因子VII、IX、X和凝血酶γ-羧化的輔助因子，羧化引起構(gòu)象變化，可以使因子能夠結(jié)合Ca2+和磷脂表面。而未羧化的因子VII、IX、X和凝血酶沒(méi)有生物活性，因此可以中斷凝血級(jí)聯(lián)，從而產(chǎn)生抗凝作用。

       而此時(shí)臨床上也需要抗凝血藥物來(lái)預(yù)防血栓形成。于是乎，華 法林應(yīng)運(yùn)而生，成功被開(kāi)發(fā)為抗凝藥物。

       06

       有害植物，

       “搖身一變”成降糖神藥

       藥物界憑“副作用”出道的選手中，****是不得不說(shuō)的一位。起初，牧民發(fā)現(xiàn)動(dòng)物吃了一種名為山羊豆的植物后，動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)低血壓、麻痹以及死亡等癥狀，山羊豆也因此被列為有害植物。

       而科學(xué)家仔細(xì)分析該植物后，發(fā)現(xiàn)是一種胍類(lèi)物質(zhì)在作祟，這種物質(zhì)可以非常劇烈地降低血糖，因此導(dǎo)致動(dòng)物因血糖過(guò)低而休克或死亡。

       最后科學(xué)家又從山羊豆中提取出了山羊豆堿，經(jīng)過(guò)修飾得到****，一代神藥****自此正式誕生。而****也從從曾經(jīng)人人喊打的“毒草”，華麗的轉(zhuǎn)身成為“降糖神藥”。

       07

       利血平，

       從降壓到治療精神分裂癥

       印度羅芙木屬植物的提取物被廣泛用于治療精神病、發(fā)熱、蛇咬等。1949年，瑞士藥企CIBA從羅芙木屬植物中得到了一種生物堿，命名為利血平。

       利血平能夠抑制去甲腎上腺素進(jìn)入儲(chǔ)存囊泡的攝取，導(dǎo)致中樞和外周軸突末端的兒茶酚胺和血清素消耗。其作用機(jī)制是通過(guò)抑制ATP/Mg 2+泵，該泵負(fù)責(zé)將神經(jīng)遞質(zhì)隔離到位于突觸前神經(jīng)元的儲(chǔ)存囊泡中。未隔離在儲(chǔ)存囊泡中的神經(jīng)遞質(zhì)很容易被單胺氧化酶代謝，導(dǎo)致兒茶酚胺減少。

       利血平原本具有降壓作用，但同時(shí)會(huì)產(chǎn)生抑郁的副作用。

       克蘭對(duì)利血平進(jìn)行了為期兩年的臨床試驗(yàn)，醫(yī)院里70％的精神病患者癥狀改善，此后利血平正式作為治療精神分裂癥藥物獲批上市。

       利血平已被用作抗高血壓藥和抗精神病，但其副作用限制了其臨床應(yīng)用。FDA已撤銷(xiāo)了對(duì)所有含量超過(guò)1毫克利血平的口服劑型藥品的批準(zhǔn)。

       08

       阿司匹林，從止痛到抗凝

       阿司匹林最早發(fā)現(xiàn)于公元前1534年，據(jù)《埃伯斯紙草書(shū)》記載，干的柳樹(shù)葉具有止痛的功效。所以阿司匹林最初始的適應(yīng)癥也是解熱鎮(zhèn)痛。

       但是在1945年，一次臨床使用中發(fā)現(xiàn)阿司匹林會(huì)影響患者的血液凝固。在此基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的探索，英國(guó)藥理學(xué)家率先發(fā)現(xiàn)了阿司匹林的抗凝機(jī)理，并為此贏得了諾貝爾獎(jiǎng)。阿司匹林會(huì)阻礙前列腺素的合成，它對(duì)COX-1和COX-2酶沒(méi)有選擇性，通過(guò)抑制COX-1可抑制血小板聚集約7-10天（血小板平均壽命）。

       自此，阿司匹林開(kāi)始在抗凝領(lǐng)域做出杰出貢獻(xiàn)。而阿司匹林也是公認(rèn)的“神藥”之一，至今已有十幾個(gè)適應(yīng)癥。

       圖4 阿司匹林適應(yīng)癥

       圖片來(lái)源：DRUGBANK

       09

       紅霉素，

       從抗感染到加速胃排空

       紅霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，它最初于1952年被發(fā)現(xiàn)，可廣泛用于治療多種感染，包括由革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌引起的感染，如扁桃體炎、猩紅熱、肺炎、肺部支原體感染等疾病。

       但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，紅霉素對(duì)某些非感染性的胃腸疾病有良好療效，如治療胃輕癱。胃輕癱的一線(xiàn)治療藥物為甲氧氯普胺以及多潘立酮等藥物，而對(duì)于使用甲氧氯普胺和多潘立酮治療應(yīng)答不佳的患者可以嘗試口服紅霉素。

       其實(shí)早在上世紀(jì)六七十年代就有研究表明，在狗的消化道中，紅霉素可以引起胃的移行性收縮。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，紅霉素可通過(guò)激動(dòng)胃動(dòng)素受體，引起胃收縮，從而促進(jìn)胃排空。

       但使用紅霉素治療胃腸道疾病并不常見(jiàn)，還應(yīng)遵循醫(yī)生囑托進(jìn)行用藥。

       10

       帕羅西汀，抗抑郁到治療早泄

       帕羅西汀是一種選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)，用于治療重度抑郁癥、恐慌癥、強(qiáng)迫癥、社交恐懼癥、廣泛性焦慮癥、更年期血管舒縮癥狀和經(jīng)前焦慮癥。

       然而就是這么一款藥，一些醫(yī)生卻常常將其開(kāi)給一些病人用于治療早泄。病人也是非常困惑，說(shuō)明書(shū)上明明寫(xiě)著治療抑郁，醫(yī)生會(huì)不會(huì)開(kāi)錯(cuò)藥了？

       原來(lái)最早醫(yī)生在治療抑郁癥的患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)在服用抗抑郁藥的患者中，有不少的患者出現(xiàn)了勃起正常但射精困難的現(xiàn)象、甚至不射精的副作用，逐漸開(kāi)發(fā)出治療早泄的適應(yīng)癥。

       但是由于帕羅西汀具有治療抑郁的作用，所以若用來(lái)治療早泄會(huì)產(chǎn)生較多的副作用，使用應(yīng)慎重。

       小結(jié)

       其實(shí)很多的藥物在使用中都會(huì)出現(xiàn)一定的副作用，一些藥物卻憑借著副作用而發(fā)現(xiàn)了更高的使用價(jià)值。所以發(fā)現(xiàn)藥物具有奇特的副作用時(shí)不要懊惱，或許將會(huì)憑借這個(gè)獨(dú)特的副作用的成功轉(zhuǎn)“正”。