近日，由中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）王曉稼教授牽頭開展的“吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的開放、多中心Ⅱ期臨床研究（PANDORA）”正式發(fā)表于國(guó)際知名雜志《自然》雜志子刊《自然·通訊》(Nature Communications, IF: 16.6)[1]。該研究結(jié)果表明，吡 咯替尼與多西他賽的聯(lián)合治療顯示出良好的抗腫瘤活性，并帶來了無進(jìn)展生存期（PFS）獲益。
吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的開放、多中心Ⅱ期臨床研究（PANDORA）發(fā)表于《Nature Communications》
圖片來源：Nature Communications
研究背景
曲帕雙靶聯(lián)合紫杉類藥物奠定了HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位【無進(jìn)展生存期（PFS）[2]：18.7m vs 12.4m，P<0.001；8年總生存（OS）率[3]: 37%vs 23%，P<0.001】，但Cleopatra研究納入曲妥珠單抗（下文簡(jiǎn)稱“H”）經(jīng)治人群比例為11%[2]，可能已無法完全指導(dǎo)當(dāng)下的臨床實(shí)踐，目前尚無大型臨床研究探索早期接受曲妥珠單抗治療的患者晚期一線繼續(xù)接受H治療的療效。
PHILA研究顯示吡 咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線帶來新的治療選擇[4]，PFS：24.3m vs 10.4m，P<0.001；H經(jīng)治人群PFS：NR vs 9.3m，HR=0.23；H未經(jīng)治人群PFS：21.9m vs 10.4m，HR=0.45。隨著HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）治療策略的發(fā)展，新型治療藥物及治療組合不斷涌現(xiàn)，一些研究正在探索ADC及TKI在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌一線治療的應(yīng)用。
吡 咯替尼是恒瑞自主研發(fā)并擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是中國(guó)首 個(gè)自主研發(fā)的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。本研究旨在探索吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌療效與安全性。
研究設(shè)計(jì)
PANDORA研究是一項(xiàng)全國(guó)多中心、單臂試驗(yàn)，采用Simon兩階段設(shè)計(jì)，從2019年06月至2021年06月，在全國(guó)10家中心入組了79例HER2陽(yáng)性MBC患者，接受吡 咯替尼400 mg/d+多西他賽75mg/m2治療。主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括PFS、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、臨床獲益率（CBR）和安全性等。此外，研究采用561個(gè)基因的測(cè)序組進(jìn)行生物標(biāo)志物分析，以探索與療效的相關(guān)性。
圖片來源：Xiaojia WangetaLNat Commun.2023 Dec 14:14(1):8314.
研究結(jié)果
吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性乳腺癌，展示出良好的抗腫瘤作用：確認(rèn)ORR在意向性分析（ITT）人群為79.7%，在符合方案（PP）人群為81.8%；TTR（從首次用藥至首次PR/CR的時(shí)間）為1.51個(gè)月，反映了吡 咯替尼能夠快速縮瘤，降低腫瘤負(fù)荷；中位PFS為16.0個(gè)月，既往H經(jīng)治人群為20.8個(gè)月，既往H未經(jīng)治人群為14.8個(gè)月，與PHILA研究趨勢(shì)保持一致（已被PHILA研究引用）；吡 咯替尼能夠延遲腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）事件發(fā)生率僅為7.6%。安全性方面，吡 咯替尼聯(lián)合多西他賽治療整體安全性良好。
圖片來源：Nature Communications
圖片來源：Nature Communications
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Biomarker（生物標(biāo)志物）分析結(jié)果：在突變基因中，TP53（48.4%）和PIK3CA（38.7%）最常見。與PIK3CA野生型患者相比，攜帶PIK3CA突變的患者顯示PFS在數(shù)值上更短。TP53突變患者和TP53野生型患者的PFS無顯著差異。CCNE1和IGF1R擴(kuò)增患者的PFS更短。未觀察到微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）或腫瘤突變負(fù)荷（TMB）與PFS之間的相關(guān)性。在既往接受曲妥珠單抗治療的患者和疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性患者中更常檢測(cè)到MYC擴(kuò)增。
總 結(jié)
PANDORA研究結(jié)果表明，吡 咯替尼與多西他賽聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌顯示出良好的抗腫瘤活性，并且?guī)砹薖FS獲益。PANDORA研究為III期PHILA研究提供了療效及安全性信息，有望與PHILA研究共同助力吡 咯替尼在HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期一線治療的應(yīng)用，為患者帶來更多獲益和新希望。
未來，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)堅(jiān)持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng)新，強(qiáng)研發(fā)，力爭(zhēng)研制出更多更好的新藥，服務(wù)健康中國(guó)，惠及全球患者。
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