8月7日，亞盛醫(yī)藥宣布，F(xiàn)DA已同意其核心品種Lisaftoclax (APG-2575)開展一項全球關(guān)鍵注冊性III期臨床研究，用于治療既往接受治療的慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL) 患者。
圖片來源：亞盛醫(yī)藥公告
APG-2575由亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白從而恢復癌細胞的正常凋亡過程，達到治療腫瘤的目的。APG-2575是全球第二個、中國首 個看到明確療效、并進入關(guān)鍵注冊臨床階段的Bcl-2抑制劑。
在國內(nèi)，APG-2575用于治療R/R CLL/SLL患者的關(guān)鍵注冊II期臨床研究已于2021年12月獲CDE批準。
同時，亞盛醫(yī)藥持續(xù)推進APG-2575的國際化進程。2018年，APG-2575在美國獲批臨床；迄今已在全球范圍內(nèi)開展19項臨床研究，包括單藥或與BTK、CD20、TKI、BCR等聯(lián)合用藥。
據(jù)亞盛醫(yī)藥報道，本次獲批FDA關(guān)鍵注冊性III期臨床研究是APG-2575開發(fā)過程的一項重要里程碑，有望加速其成為全球第二款獲批上市的Bcl-2抑制劑。
30年研發(fā)黑洞，
曙光已現(xiàn)
Bcl-2能夠在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，是一個潛力治療靶點。然而，Bcl-2靶點成藥難度并不小：較大的靶點結(jié)合界面，導致小分子抑制劑難以發(fā)揮阻斷作用；并且Bcl-2蛋白位于線粒體膜上，藥物通過細胞膜屏障后才能作用于線粒體膜上……
不過，盡管Bcl-2靶點的成藥難度一度令研究者望而卻步，但自30多年前被發(fā)現(xiàn)后，針對Bcl-2的研究不在少數(shù)；同樣，折戟者亦不在少數(shù)。直至2016年4月，首 個Bcl-2靶向抑制劑Venetoclax才在美國上市，用于治療17p缺失突變的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者。
在上市后，Venetoclax持續(xù)拓展適應癥范圍。據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，隨著獲批適應癥增多，Venetoclax的年度銷售額穩(wěn)步上升，2022年已超20億美元。
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)企業(yè)版——全球暢銷藥品銷售數(shù)據(jù)庫
作為有望在全球上市的第二款Bcl-2靶向抑制劑，APG-2575或許能成為下一款“Venetoclax”。
目前APG-2575已有多個適應癥獲得美國FDA孤兒藥資格認證，包括急性髓系白血病、濾泡性淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等。APG-2575的研究結(jié)果亮眼，例如：
據(jù)PK數(shù)據(jù)顯示，APG-2575的平均半衰期為4.2-6.6小時；爬坡只需4-6天，更快達到治療劑量；此外，APG-2575的給藥方式較便利，極少發(fā)生腫瘤溶解綜合征（TLS），安全性良好。
目前，中外權(quán)威指南中均有推薦使用Bcl-2抑制劑針對慢性淋巴細胞白血病初治患者的治療方案。
與此同時，APG-2575已進入腫瘤領(lǐng)域之外的另一熱門領(lǐng)域。2022年10月，亞盛醫(yī)藥宣布向CDE遞交APG-2575治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的臨床研究，開啟自免領(lǐng)域的探索。
據(jù)亞盛醫(yī)藥報道，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SLE患者淋巴細胞中可見Bcl-2表達的顯著升高。“Bcl-2蛋白不僅為T細胞、B細胞、pDC等炎癥細胞提供了生存優(yōu)勢，且賦予過度生存的炎癥細胞對常用糖皮質(zhì)激素藥物的耐藥性”。因此，APG-2575單藥或與糖皮質(zhì)激素藥物聯(lián)用可同時靶向多種致病性炎癥細胞，有望為治療SLE提供全新機理，應用前景廣闊。
小結(jié)
作為全球第二個、中國首 個看到明確療效、并進入關(guān)鍵注冊臨床階段的Bcl-2抑制劑，APG-2575已表現(xiàn)出全球Best-in-class潛力。無論是腫瘤領(lǐng)域還是自免領(lǐng)域，未來APG-2575的表現(xiàn)都值得期待。
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