7月28日，羅氏在國內(nèi)遞交的「奧瑞利珠單抗注射液」進(jìn)口申請獲CDE受理。奧瑞利珠單抗（ocrelizumab，Ocrevus）是一種靶向B細(xì)胞表面分子CD20的人源化單克隆抗體，其靜脈注射劑最早于2017年3月被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS），包括復(fù)發(fā)-緩解型MS（RRMS）、活動性或復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型MS（SPMS）、臨床孤立綜合征（CIS）和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）。
圖1. 奧瑞利珠單抗注射液獲CDE受理，來源：CDE官網(wǎng)
此外，羅氏還開發(fā)了奧瑞利珠單抗皮下制劑，該皮下制劑將Ocrevus與Halozyme Therapeutics的Enhanze藥物傳遞技術(shù)結(jié)合。Enhanze藥物傳遞技術(shù)是基于其專有重組人透明質(zhì)酸酶PH20（rHuPH20），其可在皮下局部和暫時降解透明質(zhì)酸，增加皮下組織的滲透性，為大分子提供空間進(jìn)入，并使得皮下制劑可以迅速分散并吸收進(jìn)入血流中。
今年7月，羅氏宣布Ocrevus皮下制劑治療RMS或PPMS的3期臨床試驗OCARINA II達(dá)到主要和次要終點。結(jié)果顯示：通過12周的藥代動力學(xué)檢視證實，Ocrevus皮下注射與靜脈輸液（IV）給予的Ocrevus相較達(dá)非劣效性。而且，Ocrevus皮下注射制劑在控制顱腦磁共振成像（MRI）病變活動方面，也與靜脈輸注的Ocrevus相當(dāng)。
Ocrevus一上市就成為多發(fā)性硬化癥（MS）的爆款藥物，銷售額一路攀升，并于2020年趕超渤健的Tecfidera（富馬酸二甲酯，2017年至2019年MS領(lǐng)域的銷售額冠軍），2022年增長至65.39億美元。
Ocrevus優(yōu)秀的市場表現(xiàn)與其6個月的給藥周期有著不可分割的關(guān)系，不過其靜脈給藥時輸注時間長，需3.5小時或2小時。Ocrevus皮下制劑給藥更加便捷，每次僅需10分鐘，每年給藥兩次，預(yù)計新的給藥方式將使Ocrevus的銷售額再創(chuàng)新高。
此次，Ocrevus在國內(nèi)申報上市，期待其可以早日獲批，造福眾多國內(nèi)MS患者。
01
多發(fā)性硬化癥及其治療現(xiàn)狀
多發(fā)性硬化癥（MS）是一種免疫介導(dǎo)的慢性、致殘性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周圍、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦。MS臨床表現(xiàn)多樣，與累及的神經(jīng)支配的功能相關(guān)。常見癥狀包括視力下降、復(fù)視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟(jì)失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙?；颊哂捎谏眢w逐漸硬化，被稱為“木偶人”。
MS是導(dǎo)致青年人非創(chuàng)傷性殘疾的首要原因之一，據(jù)統(tǒng)計，全球約有350萬MS患者，大多數(shù)患者在20-40歲之間癥狀初次發(fā)作，而且該病好發(fā)于20至40歲中青年女性。
目前，MS發(fā)病原因不明，被認(rèn)為是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用，導(dǎo)致機(jī)體喪失對自身蛋白（髓鞘抗原）耐受性所致的自身免疫性疾病。
根據(jù)病程，MS可分為四型，即復(fù)發(fā)緩解型（RRMS，約占85%）、繼發(fā)進(jìn)展型（SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS，約占10%）和進(jìn)展復(fù)發(fā)型（PRMS，約占5%），其中80% RRMS可發(fā)展為SPMS。
疾病修正治療（DMT）是MS患者緩解期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。該療法通過抑制或調(diào)節(jié)免疫功能來改變MS進(jìn)程，主要在MS的復(fù)發(fā)階段發(fā)揮抗炎活性、降低復(fù)發(fā)率，減少MRI損傷的累積，穩(wěn)定、延緩并適度改善殘疾狀況。
據(jù)不完全統(tǒng)計，2010年以來全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了多款MS藥物，詳見下表?？梢钥闯?，近年批準(zhǔn)的MS藥物大多圍繞選擇性鞘氨醇-1-磷酸受體（S1PR）和CD20。
表1. 2010年后全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的MS新藥，來源：藥渡數(shù)據(jù)庫（不完全統(tǒng)計）
值得一提的是，MS藥物市場已出現(xiàn)多款銷售額超10億美元的重磅產(chǎn)品，如Ocrevus、Aubagio、Gilenya和Tecfidera ，其2022年銷售額分別為65.39億美元、21.66億美元、20.13億美元和14.44億美元。
02
CD20與多發(fā)性硬化癥
CD20是位于B細(xì)胞上的一種非糖基化磷蛋白，屬于MS4A蛋白家族（四次跨膜蛋白家族A），主要在前B細(xì)胞到成熟B細(xì)胞階段表達(dá)。CD20蛋白由四個疏水跨膜結(jié)構(gòu)域組成，一個胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和兩個胞外結(jié)構(gòu)域（大環(huán)和小環(huán)），N端和C端均位于胞質(zhì)內(nèi)。
由于CD20在正常和惡性B淋巴細(xì)胞表面表達(dá)，但在造血干細(xì)胞、血漿細(xì)胞和其他正常組織中不表達(dá)，CD20被認(rèn)為是一個治療B細(xì)胞惡性腫瘤及自體免疫疾病的重要靶點。
目前，全球已批準(zhǔn)多款CD20靶向藥，這些藥物大多被批準(zhǔn)用于治療濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤等腫瘤。僅奧瑞利珠單抗（ocrelizumab，Ocrevus）、奧法妥木單抗（Ofatumumab，Kesimpta）和Briumvi（ublituximab）三款藥物被批準(zhǔn)用于治療MS。
奧法妥木單抗
奧法妥木單抗是Genmab（2006年授權(quán)給GSK開發(fā)）開發(fā)的一款CD20靶向全人源單抗，最早被開發(fā)用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）。2015年，諾華從GSK獲得奧法妥木單抗的經(jīng)營權(quán)，并將其作為新一代B細(xì)胞耗竭劑開發(fā)。2020年8月，奧法妥木單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療成人RMS，包括RRMS、SPMS和CIS，商品名為Kesimpta。Kesimpta通過皮下注射給藥，每月注射一次。
圖2. 奧法妥木單抗作用示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)庫
目前，Kesimpta已于2021年12月在國內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療成人RMS，商品名全欣達(dá)?。而且，該藥還進(jìn)入了2022年國家醫(yī)保目錄。
Briumvi
Briumvi（ublituximab）是一款靶向CD20的糖工程化單克隆抗體。2022年12月，TG Therapeutics宣布Briumvi被FDA批準(zhǔn)用于治療RMS，包括RRMS、SPMS和CIS。
圖3. Briumvi作用示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)庫
Briumvi通過靜脈注射給藥，其給藥方案包括第一天在4小時內(nèi)輸注150mg，第15天在1小時內(nèi)輸注450mg，然后每24周在1小時內(nèi)輸注450mg。
此外，目前還有幾款CD20藥物被開發(fā)用于治療MS，如Biocad的BCD-132、羅氏的RO 7121932。
03
小結(jié)
據(jù)frost&sullivan預(yù)測，2030年全球MS藥物市場規(guī)模將由2019年的235億美元增長至315億美元，而我國國內(nèi)市場將從3億美元快速增長至21億美元。整體來看，目前MS藥物市場仍未飽和，但競爭已十分激烈，暢銷藥冠軍已由Tecfidera移交給Ocrevus。
除了研發(fā)MS新藥，研發(fā)機(jī)構(gòu)更是在持續(xù)優(yōu)化已上市MS藥物給藥方式。預(yù)計在不久的將來，已上市藥物、優(yōu)化藥物和后繼者將在MS領(lǐng)域上演神仙打架的戲碼，藥渡將持續(xù)帶您關(guān)注！
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