CAR-T細(xì)胞療法，正在上演「冰與火」之歌。

       一邊是火熱的行情，阿斯利康斥資12億美元高溢價(jià)收購(gòu)亙喜生物，既擴(kuò)充了細(xì)胞療法管線，也打響了跨國(guó)藥企全資收購(gòu)中國(guó)創(chuàng)新藥企“第一槍”；另一邊，CAR-T領(lǐng)域又面臨著包括CMC問(wèn)題、安全性問(wèn)題和FDA審查更加嚴(yán)格等諸多挑戰(zhàn)。

       兩則消息疊加來(lái)看，都預(yù)示著細(xì)胞療法領(lǐng)域?qū)⒃谖磥?lái)發(fā)生重大變化。

       01

       溢價(jià)86%收購(gòu)，

       亙喜生物憑什么？

       近日，阿斯利康宣布將以總交易價(jià)值約12億美元收購(gòu)亙喜生物，在2024年第一季度完成交割后，后者將作為其全資子公司繼續(xù)在中國(guó)及美國(guó)運(yùn)營(yíng)。

       根據(jù)最終協(xié)議條款，如果這筆首付款以及潛在的或有價(jià)值付款達(dá)成的話，合計(jì)交易價(jià)值約為12億美元，較亙喜生物在2023年12月22日的收盤(pán)價(jià)溢價(jià)86%，比60天的VWAP溢價(jià)192%。

       亙喜生物之所以獲得認(rèn)可，在于極具差異化優(yōu)勢(shì)，涉及技術(shù)平臺(tái)、靶點(diǎn)、適應(yīng)癥、生產(chǎn)工藝等諸多方面。

       阿斯利康正是看中亙喜生物開(kāi)創(chuàng)性的CAR-T技術(shù)平臺(tái)（包括自體FasTCAR、同種異體TruUCAR、SMART CART?），布局的GC012F（BCMA/CD19雙靶點(diǎn)自體CAR-T）等多個(gè)差異化管線，尤其是差異化的生產(chǎn)工藝，以及治療癌癥和自身免疫性疾病的潛力。

       例如，F(xiàn)asTCAR是亙喜生物的“次日生產(chǎn)”自體CAR-T技術(shù)平臺(tái)，有望解決與自體療法相關(guān)的迫切挑戰(zhàn)，包括生產(chǎn)時(shí)間長(zhǎng)、制備質(zhì)量欠佳、治療成本高和T細(xì)胞健康度差等，且未來(lái)有望應(yīng)用于治療罕見(jiàn)病。

       相較于傳統(tǒng)CAR-T生產(chǎn)過(guò)程，F(xiàn)asTCAR技術(shù)能將自體CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)時(shí)間從行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的1到6周，顯著縮短到次日生產(chǎn)完畢，有效解決了長(zhǎng)期困惑行業(yè)的難題。

       另外，CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)成本高、治療費(fèi)用高，以及遲遲未能攻入實(shí)體瘤領(lǐng)域，也是制約CAR-T行業(yè)發(fā)展的難題。

       目前，CAR-T細(xì)胞療法針對(duì)的適應(yīng)癥大多為血液腫瘤，尤其是大B細(xì)胞惡性腫瘤，市場(chǎng)天花板受限，且靶點(diǎn)較為集中，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)激烈。這就使得布局了市場(chǎng)空間更為廣闊的腫瘤、自免等疾病的CAR-T療法相當(dāng)吃香。

       亙喜生物研發(fā)的GC012F不僅是差異化的雙靶點(diǎn)，具備同類最優(yōu)潛力，還有望變革性地為癌癥和自免疾病（難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡）治療帶來(lái)深入且持久的效果，并具備差異化的安全性優(yōu)勢(shì)，自然得到國(guó)際市場(chǎng)的認(rèn)可。

       圖1 亙喜生物研發(fā)管線

       圖片來(lái)源：公司官網(wǎng)

       這都得益于亙喜生物的同種異體CAR-T療法專有平臺(tái)TruUCAR，能以較低成本打造出“通用型”產(chǎn)品，且可隨時(shí)用于癌癥患者的治療，擴(kuò)大了藥物可及性。

       另外，亙喜生物還擁有第二代增強(qiáng)型CAR-T技術(shù)模塊SMART CART?，可針對(duì)性攻克實(shí)體瘤治療的重重挑戰(zhàn)，包括免疫抑制性腫瘤微環(huán)境負(fù)面影響T細(xì)胞激活及存活、實(shí)體腫瘤異質(zhì)性，以及難以滲透到腫瘤內(nèi)部等問(wèn)題。

       除了收購(gòu)亙喜生物外，2023年阿斯利康還有不少布局：

       6月，與Quell Therapeutics達(dá)成最高超20億美元的協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)有可能治愈I型糖尿病和炎癥性腸病的用于自免疾病的自體多模塊Treg細(xì)胞候選療法；11月，與Cellectis達(dá)成合作和投資協(xié)議，以加速在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)和罕見(jiàn)病等高度未滿足需求的領(lǐng)域開(kāi)發(fā)下一代療法。

       CAR-T賽道的火熱，從阿斯利康的動(dòng)作頻頻就可窺見(jiàn)一斑。但與此同時(shí)，近幾個(gè)月負(fù)面 信息頻發(fā)，又讓CAR-T領(lǐng)域面臨“寒冬”的窘境。

       02

       當(dāng)下，CAR-T療法面臨諸多挑戰(zhàn)

       從行業(yè)整體環(huán)境看，CAR-T領(lǐng)域正面臨著諸多境況，包括CAR-T項(xiàng)目被暫?；蛳鳒p，CMC（藥物生產(chǎn)過(guò)程及工藝控制）和安全性問(wèn)題頻發(fā)，甚至已有CAR-T公司出現(xiàn)運(yùn)營(yíng)困難。

       有市場(chǎng)觀點(diǎn)認(rèn)為，CMC往往是尚未成熟的新興技術(shù)和創(chuàng)新藥物的主要挑戰(zhàn)。CAR-T也是如此。

       全球首 款CAR-T療法Kymriah于2017年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，距今僅6年時(shí)間，可謂是相當(dāng)年輕的新興領(lǐng)域。

       再加上，CAR-T療法屬于個(gè)性化的高端定制化抗癌品種，流程工藝復(fù)雜且治療費(fèi)用高昂，至今未能納入國(guó)家醫(yī)保，市場(chǎng)潛力尚未真正打開(kāi)，從而導(dǎo)致CAR-T公司現(xiàn)金流吃緊。

       圖2 全球CAR-T產(chǎn)品情況

       圖片來(lái)源：粵開(kāi)證券

       CAR-T行業(yè)發(fā)展受到限制，原因是多方面的。其中一項(xiàng)重要因素，便是CAR-T療法存在規(guī)?；a(chǎn)和供應(yīng)等諸多壁壘，具體表現(xiàn)在生產(chǎn)環(huán)節(jié)多（包含質(zhì)粒生產(chǎn)、病毒載體生產(chǎn)和細(xì)胞工藝）、工藝復(fù)雜難度大且質(zhì)控環(huán)節(jié)要求嚴(yán)格、需要大量人工操作且培訓(xùn)費(fèi)用高，從而導(dǎo)致出現(xiàn)生產(chǎn)成本高昂、產(chǎn)能不足等難題。

       在細(xì)胞療法的成本中，開(kāi)發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)就占到總成本的80%，其中質(zhì)粒生產(chǎn)、病毒工藝、細(xì)胞制備分別占比10%、40%、15%，臨床申報(bào)整體方案（工藝開(kāi)發(fā)、穩(wěn)定性研究、質(zhì)量控制、CMC材料撰寫(xiě)和準(zhǔn)備等）占比15%。

       圖3 細(xì)胞療法成本拆分——以大規(guī)模的CAR-T生產(chǎn)為例

       圖片來(lái)源：中信證券

       此外，F(xiàn)DA對(duì)CAT-T療法臨床數(shù)據(jù)和CMC要求更高，也是導(dǎo)致行業(yè)陷入窘境的重要因素。

       此前就有CAR-T公司的產(chǎn)品被FDA審查總生存期（OS）數(shù)據(jù)，影響了上市進(jìn)度。所謂OS數(shù)據(jù)是評(píng)估治療效果的重要指標(biāo)之一，它衡量了患者從接受治療開(kāi)始到死亡的時(shí)間長(zhǎng)度。通過(guò)審查OS數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA可以評(píng)估CAR-T療法對(duì)患者生存期的改善程度，即治療的效果，以及安全性。

       這意味著，CAR-T療法僅憑無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）或者客觀緩解率（ORR）這一主要終點(diǎn)就能獲批上市的時(shí)代或?qū)⒊蔀檫^(guò)去。

       不過(guò)，F(xiàn)DA的嚴(yán)格審查也在意料之中，畢竟CAR-T療法屬于個(gè)性化治療，作為自體細(xì)胞療法，每個(gè)產(chǎn)品都是獨(dú)立批次，必然需要完整的質(zhì)量檢測(cè)、批準(zhǔn)流程，以及嚴(yán)格的質(zhì)控檢測(cè)環(huán)節(jié)。

       03

       結(jié)語(yǔ)

       CAR-T細(xì)胞療法展現(xiàn)出的巨大發(fā)展?jié)摿Γ瞬恢拱⑺估狄患铱鐕?guó)制藥巨頭入局，還有積極參與其中的中國(guó)藥企。

       但在火熱的行情背后，作為正在步入成熟的CAR-T細(xì)胞療法，也面臨著諸多挑戰(zhàn)。

       不過(guò)，從行業(yè)發(fā)展角度看，目前涉及方方面面的嚴(yán)格審查，表明CAR-T公司不能只重臨床，還得重視質(zhì)量，這不僅對(duì)保障患者安全具有重要意義，也是行業(yè)不斷走向成熟的必經(jīng)之路。

       而阿斯利康收購(gòu)亙喜生物的意義，不僅在于開(kāi)創(chuàng)了MNC收購(gòu)中國(guó)Biotech的新局面，更重要的還是在CAR-T行業(yè)整體環(huán)境放緩的背景下，或許能給其他同行該如何自處、采取何種措施應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)的啟示。