近日，第65屆美國血液學(xué)年會（ASH）在美國圣地亞哥隆重舉行。作為全球血液學(xué)領(lǐng)域最大最全面的涵蓋惡性與非惡性血液學(xué)的國際盛會之一，ASH每年都會吸引來自全球100多個(gè)國家的25000余名血液專家參會，分享最前沿的血液學(xué)進(jìn)展和突破性臨床數(shù)據(jù)。本次大會，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的（凝血因子XI）FXI抑制劑SHR-2004注射液I期健康人研究作為壁報(bào)進(jìn)行展示[1]。該研究結(jié)果令人鼓舞，支持其在預(yù)防或治療動靜脈血栓相關(guān)疾病中的進(jìn)一步臨床探索。
研究背景
SHR-2004注射液是一種人源化單克隆抗體，可選擇性結(jié)合凝血因子FXI和FXIa，阻礙FXIIa對FXI的激活，從而阻斷內(nèi)源性凝血途徑的級聯(lián)反應(yīng)過程，發(fā)揮抗凝作用。臨床前研究顯示SHR-2004延長活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），抑制FXI活性。
本研究為單中心、隨機(jī)、雙盲、劑量遞增、安慰劑對照研究，旨在評估SHR-2004在中國健康人群中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)（NCT05369767）。
研究方法
本研究納入年齡18~55周歲、19≤BMI＜28kg/m2的健康男性受試者或無生育能力女性受試者。研究分A、B兩部分：在A部分，24名健康受試者(每個(gè)劑量組8例受試者)以3:1的隨機(jī)比例接受單次靜脈注射SHR-2004(0.1、0.3或1.0mg/kg)或匹配的安慰劑；在B部分，40名受試者(每個(gè)劑量組10例受試者)以4:1的隨機(jī)比例接受單次皮下注射SHR-2004(0.5、1.0、3.0或4.5mg/kg)或匹配安慰劑。
研究結(jié)果
PK：單次給予不同劑量的SHR-2004后，血漿中SHR-2004的暴露量增加與劑量增加基本成正比。靜脈給藥組Tmax中位數(shù)為1.76h~2.79小時(shí)，皮下給藥組Tmax中位數(shù)為4.0~ 6.5天。SHR-2004靜脈給藥組的消除半衰期（t1/2）幾何均值為12.4~13.2天，皮下給藥組為11.7~12天。
PD：SHR-2004劑量組的FXI活性抑制和APTT延長均明顯高于安慰劑組，且隨著SHR-2004給藥劑量的增加，F(xiàn)XI活性抑制程度、持續(xù)時(shí)間以及APTT延長倍數(shù)和持續(xù)時(shí)間逐漸增加。
安全性：SHR-2004在所有試驗(yàn)劑量下耐受性良好，治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）均為輕度。
總 結(jié)
健康受試者靜脈或皮下注射SHR-2004注射液具有可接受的安全性和耐受性，且在給藥后顯示出良好的劑量-暴露-PD效應(yīng)關(guān)系。SHR-2004作為一種潛在的抗凝藥物，有望在保持有效抗凝作用的同時(shí)最大限度地降低出血風(fēng)險(xiǎn)，支持其在預(yù)防或治療動靜脈血栓相關(guān)疾病中的進(jìn)一步臨床探索。期待未來有更多數(shù)據(jù)發(fā)布，為FXI抑制劑在血栓相關(guān)疾病防治中的應(yīng)用積累更多中國人群數(shù)據(jù)。
除了SHR-2004，本次ASH大會，恒瑞醫(yī)藥還亮相了自主研發(fā)的TPO受體激動劑海曲泊帕、PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗、JAK1抑制劑SHR0302，及合作引進(jìn)PI3Kδ抑制劑林普利塞等4款創(chuàng)新藥的12項(xiàng)研究，體現(xiàn)了中國血液學(xué)領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng)新力量。
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