甘萊ASC41肝穿活檢證實(shí)NASH52周Ⅱ期臨床取得積極期中結(jié)果

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來源：醫(yī)藥健聞

2024-01-08

2024年1月2日，甲狀腺激素受體β（THRβ）激動劑ASC41片用于治療經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的52周Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得積極期中結(jié)果。ASC41具有肝臟靶向性和高度的THRβ選擇性。

--經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者服用ASC41片12周后，肝臟脂肪含量較基線的相對降幅平均值高達(dá)68.2%

--第12周時，高達(dá)93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對降低30%及以上

--第12周時，經(jīng)安慰劑校正后的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）較基線相對降幅平均值分別高達(dá)37.8%和41.5%

--第12周時，經(jīng)安慰劑校正后的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）較基線相對降幅平均值分別高達(dá)27.7%、23.4%和46.5%

--服用ASC41片患者與服用安慰劑患者中的不良事件（AE）相似，包括胃腸道（GI）相關(guān)不良事件

2024年1月2日，歌禮制藥有限公司（香港聯(lián)交所代碼：1672，"歌禮"）旗下全資子公司甘萊制藥有限公司（"甘萊"）宣布甲狀腺激素受體β（THRβ）激動劑ASC41片用于治療經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的52周Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得積極期中結(jié)果。ASC41具有肝臟靶向性和高度的THRβ選擇性。一日服用一次的ASC41片劑由歌禮專有制劑技術(shù)開發(fā)。ASC41片劑制劑專利已在美國獲得授權(quán)。

該項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照及多中心的II期臨床試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov: NCT05462353）正在中國開展，預(yù)計(jì)入組約180名經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的NASH患者，以1:1:1的比例隨機(jī)分配進(jìn)入兩個ASC41片治療隊(duì)列（2毫克或4毫克，一日一次）和一個安慰劑對照隊(duì)列，治療52周并隨訪4周。預(yù)設(shè)的期中分析在42名入組患者完成為期12周的ASC41片或安慰劑治療后進(jìn)行。

期中結(jié)果:

第12周肝臟脂肪含量較基線降低

經(jīng)磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）評估，服用ASC41片的患者肝臟脂肪含量降低與服用安慰劑的患者相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（表1）。在服用ASC41片的患者中，高達(dá)93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對降低30%及以上，肝臟脂肪含量降低30%及以上與患者實(shí)現(xiàn)NASH組織學(xué)改善高度相關(guān)，尤其是對THRβ激動劑治療的患者而言。

表1. 經(jīng)MRI-PDFF評估的第12周肝臟脂肪含量降低

	安慰劑 (n = 14)	ASC41片
	安慰劑 (n = 14)	2毫克，每日一次 (n = 13)	4毫克，每日一次 (n = 15)
基線肝臟脂肪含量平均值	18.2 %	17.8 %	18.9 %
肝臟脂肪含量較基線的相對變化平均值	-13.1 %	-55.0% (p = 0.0001對比安慰劑)	-68.2% (p < 0.0001對比安慰劑)
肝臟脂肪含量較基線的相對變化中位數(shù)	-5.8 %	-48.8 %	-70.1 %
肝臟脂肪含量較基線相對降低≥30%的患者比例	21.4 %	92.3% (p = 0.0002對比安慰劑)	93.3% (p < 0.0001對比安慰劑)

第12周肝臟炎癥生物標(biāo)志物較基線降低

ASC41片隊(duì)列和安慰劑隊(duì)列的基線平均丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）范圍分別為65.9至84.8 U/L和44.2至53.8 U/L。第12周時，經(jīng)安慰劑校正后的ALT和AST較基線明顯下降的平均值分別高達(dá)34.2 U/L和21.4 U/L。第12周時，經(jīng)安慰劑校正后的ALT和AST較基線相對降幅的平均值分別高達(dá)37.8%和41.5%。此外，經(jīng)安慰劑校正后，ALT平均下降大于17 U/L的患者比例高達(dá)51.9%。上述ASC41片隊(duì)列所有ALT和AST變化與安慰劑隊(duì)列相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

ALT和AST是評估肝損傷和肝功能異常的重要生物標(biāo)志物。NASH患者血清ALT的下降與肝臟組織學(xué)的改善有關(guān)。與安慰劑對比，在服用ASC41片的患者中觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異且具有臨床意義的ALT和AST降低，這是ASC41片與其他正在臨床或注冊階段THRβ激動劑的顯著差異。

第12周血脂較基線降低

與之前的研究結(jié)果一致，經(jīng)安慰劑校正后，服用ASC41片的患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）較基線平均降幅分別高達(dá)27.7%、23.4%和46.5%（表2），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異且具有臨床意義。服用ASC41片或安慰劑的隊(duì)列的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）較基線保持不變。經(jīng)安慰劑校正后，服用ASC41片的患者脂蛋白（a）（Lp(a)）下降平均值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。這些血脂的降低可改善患者的整體心臟代謝狀況，并可能降低心血管相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)。

表2. 第12周血脂較基線降低

安慰劑

(n = 14)

ASC41片

2毫克，每日一次

(n = 13)

4毫克，每日一次

(n =15)

LDL-C，較基線變化平均值

4.3 %

-19.4%

(p = 0.0002對比安慰劑)

-23.4%

（p < 0.0001對比安慰劑）

TC，較基線變化平均值

3.4 %

-16.8%

(p < 0.0001對比安慰劑)

-20.0%

(p < 0.0001對比安慰劑)

TG，較基線變化平均值

3.9 %

-30.6%

(p = 0.0001對比安慰劑)

-42.6%

(p < 0.0001對比安慰劑)

安全性和耐受性

ASC41片顯示出了良好的安全性和耐受性。ASC41片總體耐受性良好，各隊(duì)列（包括安慰劑隊(duì)列）的不良事件（AE）大部分為1級（表3）。在服用ASC41片的患者中，只有兩名患者（2/28，7.1%）報(bào)告了與藥物相關(guān)的2級治療期出現(xiàn)的不良事件（treatment emergent adverse events, TEAE）。在所有服用ASC41片的患者中，未觀察到與藥物相關(guān)的3級或更高級別的TEAE。在服用ASC41片的患者中，只有一名患者（1/28，3.6%）因藥物相關(guān)的1級TEAE而退出研究。服用ASC41片或安慰劑的患者均未報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。與之前的研究一樣，ASC41片顯示出了良好的胃腸道（GI）耐受性。在服用ASC41片的患者中，惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、腹痛（上腹部）、便秘、消化不良和頻繁排便的發(fā)生率低（表3）。ASC41片治療隊(duì)列與安慰劑隊(duì)列的甲狀腺軸激素水平較基線都相對不變，包括促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（fT3）和游離甲狀腺素（fT4）。服用ASC41片的患者與服用安慰劑的患者在生命體征和心電圖（ECG）的變化相似。

表3. 安全性和耐受性數(shù)據(jù)

	安慰劑（n = 14）	ASC41片
	安慰劑（n = 14）	2毫克，每日一次（n = 13）	4毫克，每日一次（n = 15）
TEAE^[1] 受試者數(shù)量（%）	13(92.9 %)	13(100 %)	15(100 %)
藥物相關(guān)TEAE^[2]	6(42.9 %)	7(53.9 %)	7(46.7 %)
1級	6(42.9 %)	7(53.9 %)	7(46.7 %)
藥物相關(guān)的GI不良事件	2(14.3 %)	3(23.1 %)	1(6.7 %)
惡心	0(0.0 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)
嘔吐	0(0.0 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)
腹瀉	1(7.1 %)	3(23.1 %)	1(6.7 %)
腹脹	1(7.1 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)
腹痛（上腹部）	0(0.0 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)
便秘	0(0.0 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)
消化不良	0(0.0 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)
頻繁排便	0(0.0 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)

注：

安全性研究群體，定義為所有被隨機(jī)分組并接受至少一劑研究藥物的患者。

[1] 數(shù)據(jù)截至2023年11月22日。

[2] 研究者認(rèn)為可能、大概或肯定與研究藥物相關(guān)。

"非常高興我們在經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的NASH患者中進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)中獲得了積極期中結(jié)果，這表明ASC41片有望成為同類前沿的THRβ激動劑。特別是我們在高達(dá)93.3%的患者中觀察到了較基線≥30%的肝臟脂肪含量相對降低（應(yīng)答率），應(yīng)答率是預(yù)測THRβ激動劑類藥物治療NASH達(dá)到NASH改善且纖維化改善≥1階段的關(guān)鍵指標(biāo)。此外，在服用12周ASC41片的患者中還觀察到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異且具有臨床意義的ALT和AST降低，這是ASC41片與其他正在臨床或注冊階段THRβ激動劑的顯著差異。我們期待報(bào)告這項(xiàng)研究第52周肝穿活檢組織學(xué)評估結(jié)果。"歌禮創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官吳勁梓博士表示。

研究設(shè)計(jì)

該項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照及多中心的II期臨床試驗(yàn)旨在評估ASC41片治療經(jīng)肝穿活檢證實(shí)的NASH患者的療效和安全性。入組包括經(jīng)MRI-PDFF評估基線肝臟脂肪含量為7.5%及以上的，以及肝臟纖維化為F2和F3的患者。該研究允許入組至多15%的肝臟纖維化為F1的患者。約180名患者將以1:1:1的比例隨機(jī)分配進(jìn)入兩個治療隊(duì)列和一個安慰劑對照隊(duì)列，并接受一日一次口服ASC41片（2毫克或4毫克）或安慰劑，治療52周，并隨訪4周。在基線和52周治療結(jié)束時將進(jìn)行兩次肝穿活檢。在基線、第12周和第52周將進(jìn)行MRI-PDFF評估。預(yù)設(shè)的期中分析將在約45名入組患者完成12周的ASC41片或安慰劑治療后進(jìn)行。

消息來源：歌禮制藥有限公司

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