2023年，國產(chǎn)PD-1單抗找到了新的突破口。

       先是百濟神州替雷利珠單抗成功“出海”歐盟，接著君實生物特瑞普利單抗終于打入美國市場，最后復(fù)宏漢霖H藥在印尼獲批治療廣泛期小細胞肺癌，成為首 個進入東南亞市場的國產(chǎn)PD-1單抗。

       但PD-1的傳奇故事遠不止于此，不僅“卷”出海，還“卷”適應(yīng)癥。小細胞肺癌就是典型，雖然患者數(shù)量不及非小細胞肺癌，但由于治療藥物稀缺，也是絕不容錯過的大藥領(lǐng)域。

       繼PD-1/PD-L1單抗開辟小細胞肺癌新市場后，DLL3、B7H3靶向藥物也成為了香餑餑。

       01

       恒瑞、復(fù)宏漢霖開辟小細胞肺癌新市場

       肺癌是名副其實的大癌種，尤其在我國是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。

       據(jù)東海證券研報顯示，肺癌是全球發(fā)病率僅次于乳腺癌的第二大癌種。2020年，全球有約221萬肺癌患者，我國肺癌發(fā)病人數(shù)約82萬。

       非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）是肺癌的兩種不同類型，其中NSCLC是最常見的類型，約占肺癌總數(shù)的85%；SCLC占比約15%，但患者數(shù)量也不低，且是肺癌中侵襲性最強的亞型，被稱為“肺癌之王”。

       小細胞肺癌屬于高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，惡性程度高、容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、疾病進展迅速、預(yù)后差，5年生存率不足3%，分為局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）兩類，多數(shù)患者在確診時已處于廣泛期，治療藥物有限。

       過去20年，依托泊苷聯(lián)合卡鉑或順鉑的化療方案長期作為ES-SCLC患者的標準一線治療，但中位OS（總生存期）不到1年，且絕大多數(shù)化療患者在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。

       直到PD-1/PD-L1單抗的出現(xiàn)，開啟了小細胞肺癌免疫治療新時代。

       2023年1月，復(fù)宏漢霖H藥斯魯利單抗獲NMPA批準聯(lián)合卡鉑和依托泊苷一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC），成為全球首 個一線治療SCLC的抗PD-1單抗；同年3月，恒瑞醫(yī)藥阿得貝利單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑用于ES-SCLC的一線治療獲NMPA批準上市，成為我國首 個獲批SCLC適應(yīng)癥的PD-L1抑制劑。

       阿得貝利單抗的獲批是基于一項帶來歷史性突破的III期臨床研究（CAPSTONE-1研究）：阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC相較于安慰劑聯(lián)合化療可以延長患者總生存期長達15.3個月，2年生存率達31.3%，是對照組的近2倍，讓近1/3患者活過了2年。

       不僅如此，阿得貝利單抗還在開展一線治療局限小細胞肺癌和可切除的非小細胞肺癌圍手術(shù)期治療的臨床研究，目前均已處于III期臨床，其他在研適應(yīng)癥還有乳腺癌、肝細胞癌等多種實體瘤。據(jù)方正證券研報測算，阿得貝利單抗總銷售峰值預(yù)計為33億元。

       進軍SCLC領(lǐng)域的國產(chǎn)藥企，不止上述兩家。

       例如，中國生物制藥提交的PD-L1單抗TQB2450聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊一線治療ES-SCLC的上市申請，已于2023年1月獲NMPA受理；君實生物的特瑞普利單抗聯(lián)合抗BTLA單抗Tifcemalimab治療局限期小細胞肺癌的國際多中心III期臨床研究，于2023年6月獲FDA批準開展。

       02

       DLL3靶向藥物煥發(fā)新顏，F(xiàn)IC藥物獲批在即

       繼PD-1/PD-L1單抗后，DLL3靶向藥物也有望成為小細胞肺癌的新療法。

       DLL3是Notch配體家族成員，在約85%到94%的小細胞肺癌（SCLC）和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的腫瘤細胞表面高表達，以及在多形性膠質(zhì)母細胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直腸癌等癌細胞中高表達。

       目前，全球范圍內(nèi)尚無DLL3靶向藥物獲批上市，妥妥的藍海市場。

       之前因為艾伯維曾在DLL3上栽過跟頭，一度讓DLL3熱度大降。艾伯維于2016年斥資58億美元首付款收購Stemcentrx獲得了DLL3 ADC藥物Rova-T，之后卻在治療SCLC患者的III期臨床中失敗。

       如今時過境遷，DLL3靶點再次變得火熱，尤其是雙抗藥物類型。

       安進/百濟神州研發(fā)的DLL3/CD3雙抗Tarlatamab（代號AMG757），有望成為DLL3靶點的FIC藥物，治療鉑類化療后疾病進展的晚期SCLC成年患者的BLA申請，已于2023年12月獲FDA受理并獲優(yōu)先審評資格，PDUFA決定日期在2024年6月12日。

       該項BLA是基于一項II期試驗（DeLLphi-301臨床試驗），結(jié)果顯示：10mg組和100mg組的ORR分別為40%、32%，10mg組的OS為14.3個月，100mg組未達到。

       另外，勃林格殷格翰、齊魯制藥也布局了DLL3/CD3雙抗，均已處于臨床開發(fā)階段。

       DLL3靶向藥物研發(fā)進展

       圖片資料來源：華創(chuàng)證券

       除雙抗外，還有一些藥企在探索靶向DLL3的三抗、CAR-T療法和ADC藥物。

       例如，澤璟制藥開發(fā)的ZG006（CD3xDLL3xDLL3），是全球首 款針對DLL3表達腫瘤的三抗，分別于2023年4月、7月獲FDA、NMPA批準開展臨床試驗，用于治療小細胞肺癌和其它實體瘤，具有FIC潛力。

       金斯瑞生物科技子公司傳奇生物研發(fā)的靶向DLL3的自體CAR-T療法LB2102，使用了VHH抗體技術(shù)和克服腫瘤微環(huán)境抑制因素的增強型CAR-T技術(shù)，在臨床前研究中展現(xiàn)良好的耐受性，目前正在開展I期臨床試驗，用于治療廣泛期小細胞肺癌和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

       LB2102不僅獲得了FDA授予孤兒藥資格認定，還獲得了MNC巨頭的認可。諾華于2023年11月斥資超10億美元向傳奇生物引進了該藥的全球權(quán)益。

       DLL3 ADC方面，再鼎醫(yī)藥于2023年4月引進了宜聯(lián)生物YL212的全球開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益，復(fù)旦張江研發(fā)的FZ-AD005正在國內(nèi)開發(fā)治療晚期實體瘤的I期臨床試驗，包括但不限于小細胞肺癌、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、前列腺癌等。

       03

       B7H3 ADC高額交易頻現(xiàn)

       為了搶奪小細胞肺癌市場，補齊肺癌適應(yīng)癥領(lǐng)域的管線缺口，MNC藥企接連出手，不止諾華，還有默沙東、葛蘭素史克（GSK）。

       2023年10月，默沙東與ADC龍頭第一三共就3款A(yù)DC達成高達220億美元的合作，包括Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，HER3靶向ADC）、Finatamab deruxecan（I-DXd，DS-7300，B7-H3靶向ADC）和DS-6000（R-DXd，CDH6靶向ADC），其中預(yù)付款高達40億美元。

       2023年12月，翰森制藥與GSK在ADC領(lǐng)域再度牽手，將B7-H3 ADC管線HS-20093大中華區(qū)以外的權(quán)益以最高17.1億美元授予GSK。

       無獨有偶，這兩項交易都涉及B7-H3 ADC，目前DS-7300和HS-20093治療小細胞肺癌（SCLC）的適應(yīng)癥均處于臨床II期階段，宜聯(lián)生物開發(fā)的同類競品YL201也布局了SCLC適應(yīng)癥，意味著未來三者將在SCLC領(lǐng)域一決高下。

       B7-H3是一種跨膜免疫調(diào)節(jié)蛋白，在多種腫瘤類型中過表達，其中在約65%的SCLC腫瘤中呈中高度表達。當下B7-H3 ADC主要通過抗體精準靶向后定位于SCLC腫瘤區(qū)域，利用細胞毒素藥物進行化療治療。

       第一三共在2023 WCLC上公布了DS-7300治療SCLC的I/II期研究數(shù)據(jù)（NCT04145622），ORR為52.4%，中位無進展生存期（PFS）為5.6個月，中位OS達12.2個月，療效顯著。

       翰森制藥披露了HS-20093治療晚期實體瘤的I期研究結(jié)果（ARTEMIS-001），在9例可評估的SCLC患者中，ORR高達77.8%（7/9），顯示了良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。

       04

       結(jié)語

       從近幾個月MNC藥企動作頻頻可以看出，治療藥物欠缺的小細胞肺癌已成為不可錯過的大藥領(lǐng)域，而且即將掀起一場腥風血雨的大戰(zhàn)。

       在這場大戰(zhàn)中，恒瑞、翰森、傳奇生物等國產(chǎn)藥企，正以不同的藥物類型搶占一席之地。