2024年1月8日，Alphabet旗下AI制藥公司IsomorphicLabs宣布與禮來(lái)和諾華達(dá)成了兩項(xiàng)價(jià)值30億美元的藥物發(fā)現(xiàn)協(xié)議。

       與禮來(lái)公司的合作，lsomorphicLabs將獲得4500萬(wàn)美元的首付款，并有可能獲得17億美元的基于里程碑的付款。此次合作涉及針對(duì)多種疾病相關(guān)蛋白和途徑的治療方法的發(fā)現(xiàn)。

       與諾華的合作伙伴關(guān)系，諾華將支付3750萬(wàn)美元的預(yù)付款，總里程碑金額高達(dá)12億美元。諾華合作的重點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)針對(duì)三個(gè)未公開(kāi)靶點(diǎn)的小分子療法。

       從DeepMind拆分而來(lái)，lsomorphicLabs首次建立制藥合作關(guān)系，也標(biāo)志著公司拉開(kāi)了新階段的序幕。

       首次合作，不止于藥物研發(fā)

       DemisHassabis表示，此前Isomorphic已與一系列大型制藥公司進(jìn)行了初步談判，但禮來(lái)和諾華有很大的合作誠(chéng)意。

       這些合作的首要目標(biāo)很明顯：制造藥物，而不是試點(diǎn)項(xiàng)目或者學(xué)術(shù)合作。

       禮來(lái)公司首席科學(xué)和醫(yī)療官DanielSkovronsky和諾華生物醫(yī)學(xué)研究總裁FionaMarshall參與了這兩筆交易。

       Marshall稱此次合作是“天作之合”，因?yàn)橹Z華還與其他科技巨頭合作，例如在數(shù)據(jù)存儲(chǔ)方面與Palantir合作，在生成化學(xué)方面與微軟合作。

       諾華方面表示，它們選擇的靶點(diǎn)很難，都是正在結(jié)構(gòu)尚未解決或化學(xué)家無(wú)法找到正確類型化學(xué)物質(zhì)的蛋白質(zhì)。

       Isomorphic將使用高性能計(jì)算對(duì)化合物進(jìn)行虛擬篩選，從而找到能夠hit這些靶點(diǎn)的分子。傳統(tǒng)篩選通?？梢愿采w100萬(wàn)種化合物，而虛擬篩選可以覆蓋200億種化合物。

       Isomorphic計(jì)劃探索的第二種方法是從頭開(kāi)始設(shè)計(jì)，即從頭開(kāi)始設(shè)計(jì)能夠和蛋白質(zhì)結(jié)合口袋匹配的分子。

       諾華生物醫(yī)學(xué)研究總裁Marshall在接受采訪時(shí)表示：“我們確信Isomorphic能夠做到的唾手可得的成果是減少?gòu)拇_定目標(biāo)開(kāi)始到獲得候選分子的時(shí)間。”

       “平均而言，使用傳統(tǒng)方法需要三到四年的時(shí)間。我認(rèn)為你可以將這個(gè)時(shí)間減半是合理的。”

       但對(duì)于Isomorphic而言，公司還希望通過(guò)合作調(diào)整AI模型。

       DemisHassabis表示，他們需要了解其模型需要多少微調(diào)才能針對(duì)特定的藥物靶點(diǎn)。

       “我不知道構(gòu)建通用系統(tǒng)和圍繞特定數(shù)據(jù)或特定程序構(gòu)建專用系統(tǒng)之間的平衡是什么，”他說(shuō)。“目前，我想象的是50-50，但我們很快就會(huì)知道。理想情況下，我希望一般比例為80-20，因?yàn)檫@對(duì)我們公司來(lái)說(shuō)更具可擴(kuò)展性。”

       而Isomorphic希望和諾華和禮來(lái)的合作伙伴關(guān)系可以回答這個(gè)問(wèn)題：測(cè)試通用模型可以實(shí)現(xiàn)多少，以及它需要在哪些方面針對(duì)特定藥物靶點(diǎn)輸入和訓(xùn)練模型的專門數(shù)據(jù)。

       Isomorphic在拓展AlphaFold的功能，而不僅僅局限于預(yù)測(cè)靜態(tài)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

       蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)本身“對(duì)藥物設(shè)計(jì)沒(méi)有多大幫助”，預(yù)測(cè)小分子如何與特定蛋白質(zhì)結(jié)合具有更大的價(jià)值。

       該領(lǐng)域的一個(gè)圣杯是將這些分子的結(jié)構(gòu)與功能聯(lián)系起來(lái)，該技術(shù)為“下一個(gè)階段”。

       Isomorphic正研究其他模型，但仍處于保密狀態(tài)，這可以幫助預(yù)測(cè)化合物的某些特性，如藥代動(dòng)力學(xué)和潛在毒性。

       除了這些合作之外，Hassabis表示，2024年的目標(biāo)是讓Isomorphic的機(jī)器學(xué)習(xí)團(tuán)隊(duì)不斷提高其預(yù)測(cè)系統(tǒng)的準(zhǔn)確性，同時(shí)公司也推進(jìn)其內(nèi)部管道。

       關(guān)于其自身藥物項(xiàng)目的細(xì)節(jié)仍處于保密狀態(tài)，但I(xiàn)somorphic已將大約20個(gè)靶點(diǎn)的清單縮短到幾個(gè)，該公司正在利用CRO來(lái)制造和測(cè)試潛在的化合物。

       “我們?nèi)蕴幱跍y(cè)試該平臺(tái)預(yù)測(cè)的早期階段，”DemisHassabis說(shuō)。“AI模型有多可靠？一旦我們認(rèn)為已經(jīng)成熟，那么我們就可以真正全力推進(jìn)內(nèi)部項(xiàng)目。”

       脫胎于DeepMind

       在2020年的CASP14，AlphaFold2脫穎而出，預(yù)測(cè)精確到原子精度，即使對(duì)于缺乏模板的蛋白質(zhì)，它也能在幾分鐘內(nèi)產(chǎn)生出色的結(jié)果。這是第一種可以在不知道類似結(jié)構(gòu)的情況下構(gòu)建高分辨率預(yù)測(cè)的方法。

       2021年7月，DeepMind發(fā)表了幾乎所有人類蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。僅僅兩年的時(shí)間，該論文的影響力幾乎超過(guò)了《自然》自1900年以來(lái)發(fā)表的10萬(wàn)篇研究論文，排名第50位，被頂級(jí)期刊的7000多篇論文引用。

       根據(jù)AlphaFold的巨大成果，2021年11月4日，谷歌母公司Alphabet在英國(guó)成立了一家名為IsomorphicLabs的新藥研發(fā)公司，DemisHassabis擔(dān)任首席執(zhí)行官。

       IsomorphicLabs的使命是“從頭開(kāi)始重新構(gòu)想整個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程”，并最終找到一些人類有利破壞性的疾病的治療方法。

       成立的前一兩年里，除了官網(wǎng)公布的高管信息外，IsomorphicLabs很少有消息釋出。

       2023年下半年開(kāi)始，IsomorphicLabs開(kāi)始在技術(shù)和業(yè)務(wù)上發(fā)力。

       2023年9月19日，《Science》雜志就以封面文章發(fā)表了DeepMind團(tuán)隊(duì)在AlphaFold的基礎(chǔ)上改進(jìn)衍生的錯(cuò)義變異致病性預(yù)測(cè)模型AlphaMissense。

       AlphaMissense總共分析了7100個(gè)可能的錯(cuò)義不清，其中的89%進(jìn)行了分類，其中有32%可能是疾病的，另外57%則可能是良性的。

       兩天后，9月21日，被譽(yù)為諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)的“2023拉斯克獎(jiǎng)”，頒給了DeepMind的首席執(zhí)行官DemisHassabis博士，以及JohnJumper博士，代表了主流科學(xué)界的認(rèn)可。

       2023年10月，GoogleDeepmind聯(lián)合IsomorphicLabs共同發(fā)布了新一代AlphaFold模型，有望改變藥物發(fā)現(xiàn)的游戲規(guī)則。

       新一代AlphaFold可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）中幾乎任何分子的結(jié)構(gòu)，通常具有原子精度，包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）以及含有翻譯后修飾（PTM）的生物分子。

       該模型的擴(kuò)展功能和性能有助于加速生物醫(yī)學(xué)的突破，并實(shí)現(xiàn)“數(shù)字生物學(xué)”的下一個(gè)時(shí)代，為疾病通路、基因組學(xué)、潛在治療靶點(diǎn)、藥物設(shè)計(jì)機(jī)制以及實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)工程和合成生物學(xué)的新平臺(tái)的功能提供新的見(jiàn)解。

       據(jù)英國(guó)《金融時(shí)報(bào)》報(bào)道，去年年底IsomorphicLabs正在通過(guò)挖角制藥人才和開(kāi)設(shè)新辦事處來(lái)加快其運(yùn)營(yíng)速度。

       團(tuán)隊(duì)已經(jīng)有90人

       Isomorphic團(tuán)隊(duì)陣容十分豪華，公司目前在倫敦總部和瑞士洛桑辦事處擁有約90名員工。

       高管包括首席科學(xué)官M(fèi)ilesCongreve，以及DeepMind、BenevolentAI、谷歌和阿斯利康等公司也加入了幾位員工。

       DemisHassabis為首席執(zhí)行官，畢業(yè)于倫敦大學(xué)學(xué)院，創(chuàng)業(yè)公司DeepMind創(chuàng)始人，英國(guó)游戲開(kāi)發(fā)者、神經(jīng)學(xué)家和人工智能企業(yè)家，被管為“阿爾法圍棋之父”。

       首席科學(xué)官M(fèi)ilesCongreve，幫助設(shè)計(jì)了20種經(jīng)過(guò)臨床評(píng)估的藥物，并且是Kisqali®(Ribociclib)（一種已上市的乳腺癌治療藥物）的共同發(fā)明者。

       首席人工智能官M(fèi)axJaderberg,領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)放式學(xué)習(xí)研究團(tuán)隊(duì)，開(kāi)創(chuàng)了眾多結(jié)合大規(guī)模深度學(xué)習(xí)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)和生成模型的算法，以人工智能取得世界領(lǐng)先的成果。在此之前，曾擔(dān)任VisionFactory的首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人。

       首席技術(shù)官SergeiYakneen，在工程、機(jī)器學(xué)習(xí)、產(chǎn)品、生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域擁有20多年的經(jīng)驗(yàn)。

       科學(xué)顧問(wèn)委員JenniferDoudna博士為2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主，也是cariboubiosciences的創(chuàng)始人，曾師從1989年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主托馬斯·羅伯特·切赫。

       科學(xué)顧問(wèn)委員DavidMacMillan博士因開(kāi)發(fā)不對(duì)稱有機(jī)催化（一種精確的分子構(gòu)建新工具）而榮獲2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

       科學(xué)顧問(wèn)委員PaulNurse博士因發(fā)現(xiàn)控制細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)分子而于2001年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

       科學(xué)顧問(wèn)委員VenkiRamakrishnan博士因其在核糖體結(jié)構(gòu)和功能方面的研究而獲得2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

       公司表示，Isomorphic明年將雇用更多員工。

       寒冬的一把火

       AlphaFold一出世，點(diǎn)燃了整個(gè)AI制藥賽道，資本入場(chǎng)，創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)層出不窮，各種故事也此起彼伏。

       Isomorphic的誕生，也代表著從AI模型到制藥工業(yè)的落地。

       然而，近兩年行業(yè)的泡沫逐漸被打破，降本增效的故事開(kāi)始被質(zhì)疑，臨床階段的藥物也面臨著有效性不足的難題。

       首席執(zhí)行官DemisHassabis曾經(jīng)說(shuō)過(guò)：”如果我們是正確的并且能夠?qū)崿F(xiàn)另外六個(gè)AlphaFold級(jí)別的突破，我們可以將藥物研發(fā)所需的時(shí)間減少一個(gè)數(shù)量級(jí)，也許是成本和時(shí)間，并且在下一階段獲得更高的成功率。”

       如今，Isomorphic作為聚攏了行業(yè)優(yōu)秀的人才的AI制藥公司，希望它在技術(shù)和商業(yè)上走出行業(yè)的困境。

       讓我們保持理性，心懷期待。