2023年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)藥品評價(jià)研究中心(CDER)共批準(zhǔn)了55種新藥（38個(gè)化藥和17個(gè)生物藥），批準(zhǔn)數(shù)量遠(yuǎn)高于1993年以來的歷史平均水平，僅次于2018年的59種。

       從治療領(lǐng)域來看，抗腫瘤新藥占比最多（27%），其次為罕見病、免疫系統(tǒng)、心血管和代謝、感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病新藥。

       從企業(yè)來看，輝瑞、渤健、阿斯利康等跨國大藥企（MNC）是新藥申報(bào)的主力，但在多肽、小核酸等新分子類型中新興生物技術(shù)公司占據(jù)重要地位，是創(chuàng)新的主要來源。另外，2023年有多個(gè)國產(chǎn)創(chuàng)新藥成功在美國獲批上市，詳情見下文。

圖1 美國FDA歷年批準(zhǔn)的新藥數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：FDA官網(wǎng)、博藥整理

       55款新藥

       輝瑞成最大贏家

       從企業(yè)來看，全年有6 種新藥獲批上市，輝瑞成年度最大的贏家，包括潰瘍性結(jié)腸炎新藥VELSIPITY、斑禿新藥LITFULO、偏頭痛新藥ZAVZPRET、新冠口服藥物PAXLOVID、多發(fā)性骨髓瘤雙抗ELREXFIO以及人生長/激素類似物NGENLA。

       渤健也收獲了4款新藥，包括與日本衛(wèi)材合作的阿爾茨海默病藥物L(fēng)EQEMBI、與Ionis公司合作的反義寡核苷酸療法QALSODY、與Sage Therapeutics合作的產(chǎn)后抑郁癥口服藥ZURZUVAE以及收購Reata Pharmaceuticals所得的罕見病新藥SKYCLARYS。此外，阿斯利康、UCB、GSK、安斯泰來也有多款新藥獲批。

       值得注意的是，今年還有3款新藥來自中國藥企，分別為君實(shí)生物的PD-1單抗LOQTORZI（特瑞普利單抗）、和黃醫(yī)藥的VEGFR抑制劑FRUZAQLA（呋喹替尼）和億帆醫(yī)藥的長效G-CSF產(chǎn)品RYZNEUTA（艾貝格司亭α注射液）。

       小分子占比過半

       多肽、小核酸快速發(fā)展

       從藥物類型來看，2023年FDA批準(zhǔn)的新藥中，NDA申請38個(gè)，占比69%，包括28個(gè)小分子新藥、6個(gè)多肽和4個(gè)小核酸藥物。BLA申請17個(gè)，占比31%，包括8個(gè)單抗、4個(gè)雙抗、3個(gè)酶、1個(gè)融合蛋白和1個(gè)激素類藥物。

       小分子仍然占據(jù)新藥的半壁江山，多肽和小核酸類藥物為代表的新分子療法快速發(fā)展，已成為重要的新藥類型。

       2023年有6個(gè)多肽類藥物獲批上市，占比11%，高于2022年的8%（3/37），涵蓋抗腫瘤、抗感染和罕見病多個(gè)適應(yīng)癥。詳情見（新藥專題｜2023年FDA批準(zhǔn)的多肽新藥）

       2023年有4個(gè)小核酸藥物獲批上市，包括2個(gè)ASO、1個(gè)RNAi和1個(gè)核酸適配體。

       與傳統(tǒng)化藥、生物藥相比，小核酸藥物具備：高度特異性，能靶向特定基因；不受靶點(diǎn)成藥性限制；開發(fā)相對簡單，研發(fā)成功率高；半衰期長，給藥頻率低；生產(chǎn)速度快、平臺優(yōu)勢明顯等諸多優(yōu)勢。截至2023年末，全球已有19款小核酸藥物獲批上市。

       QALSODY和WAINUA為ASO療法，起初都由Ionis公司開發(fā)。Ionis作為ASO療法的領(lǐng)先者，曾在1998年就與諾華合作推出了世界上第一款獲批并上市的ASO療法Vitravene（Fomivirsen），此后Ionis又與多家企業(yè)達(dá)成合作，在不同的疾病開發(fā)ASO療法。其中Ionis與渤健合作研發(fā)的Spinraza（nusinersen，諾西那生）商業(yè)化最為成功，于2016年12月獲得美國FDA 批準(zhǔn)上市，是治療脊髓性肌萎縮癥兒童和成人的第一個(gè)藥物。自上市以來，Spinraza銷售額爆發(fā)式增長，2019年全球銷售額高達(dá)20.97億美元，2020年后因?yàn)槭袌龈偲返某霈F(xiàn)漲勢有所放緩，但仍然是目前銷售額最高的小核酸藥物。Nusinersen于2019年在中國獲批上市，并于2021年納入國家醫(yī)保目錄。

       QALSODY（tofersen）由渤健與Ionis 聯(lián)合開發(fā)，2023年4月獲FDA加速批準(zhǔn)用于治療具有超氧化物歧化酶1突變（SOD1）的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）。這是FDA批準(zhǔn)的第四種治療ALS的藥物，也是第一種被批準(zhǔn)靶向ALS遺傳病因的藥物。此前獲批的3種藥物為Relyvrio（苯丁酸鈉和?；撬岫迹?、edaravone（Radicava/Radicava ORS）、riluzole（Rilutek/Tiglutik/Exservan）。此外，還有獲批用于治療ASL相關(guān)癥狀的Nuedexta。ALS是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，也被稱為“漸凍癥”。據(jù)渤健新聞稿，具有SOD1突變的患者（SOD1-ALS）約占了2%。Qalsody是一種反義寡核苷酸藥物，可以通過誘導(dǎo)RNase H酶介導(dǎo)的SOD1信使RNA降解來減少SOD1蛋白合成。為期6個(gè)月的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其試驗(yàn)雖然未達(dá)成主要終點(diǎn)，然而生物標(biāo)志物研究顯示，該藥可顯著降低患者體內(nèi)SOD1蛋白水平，且降低了與神經(jīng)軸突損傷相關(guān)的神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平。應(yīng)FDA要求，渤健正在對攜帶SOD1突變但尚未出現(xiàn)癥狀的患者進(jìn)行額外的試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于2027年產(chǎn)生試驗(yàn)結(jié)果。

       WAINUA (eplontersen)由阿斯利康與Ionis聯(lián)合開發(fā)，2023年12月獲FDA批準(zhǔn)用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）介導(dǎo)的淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病（hATTR-PN或ATTRv-PN）。ATTRv-PN是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）基因突變引起，導(dǎo)致產(chǎn)生TTR的異常版本，形成在組織中積累的毒性團(tuán)塊，主要在大腦和脊髓以外的神經(jīng)中，造成神經(jīng)損傷。Wainua是一種反義寡核苷酸-GalNAc綴合物，通過與TTR mRNA結(jié)合引起突變型和野生型TTR mRNA降解，從而減少血清TTR蛋白和組織中TTR蛋白沉積，減緩疾病的進(jìn)展并改善患者的生活質(zhì)量。Wainua是治療這種疾病的第四種被批準(zhǔn)的藥物，另外3種分別是Ionis公司的Tegsedi、Alnylam公司的Amvuttra和Onpattro。但Wainua是目前全球唯一獲批的用于治療該疾病的通過自動(dòng)注射器自行給藥的藥物。

       RIVFLOZA（Nedosiran）是一款RNAi療法，起初由Dicerna Pharmaceuticals開發(fā)，2021年11月，諾和諾德以33億美元收購了該公司。2023年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Nedosiran用于降低9歲及以上兒童和成人1型原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）患者的尿草酸水平。原發(fā)性高草酸尿癥（PH）是一種罕見而嚴(yán)重的遺傳性疾病，主要是由于編碼人體丙氨酸-乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AGT)的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致AGT缺失，導(dǎo)致患者體內(nèi)草酸鹽生成過多，進(jìn)而引發(fā)腎結(jié)石、腎功能受損和慢性腎臟疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥。PH分為三種亞型，其中1型原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）最為常見，且病情最為嚴(yán)重。Nedosiran通過抑制特定基因的表達(dá)，以減少體內(nèi)草酸鹽的過度生成。這一創(chuàng)新療法的批準(zhǔn)為PH1患者帶來了新的希望。

       IZERVAY（Avacincaptad pegol 玻璃體注射液，簡稱“ACP”）是一種靶向補(bǔ)體C5蛋白的核酸適配體，由Iveric Bio開發(fā)，2023年4月日本制藥巨頭安斯泰來以 59 億美元收購 Iveric Bio獲得該療法。2023年8月，ACP獲FDA批準(zhǔn)用于治療由年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）引起的地圖樣萎縮（GA）。ACP是一種PEG化的抗-C5寡核苷酸藥物，能抑制C5裂解成C5a和C5b。補(bǔ)體 C5 蛋白的過度活躍被懷疑在與年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 繼發(fā)的地理萎縮 (GA) 相關(guān)的疤痕和視力喪失的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過靶向 C5，ACP 有可能降低補(bǔ)體系統(tǒng)的活性，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞變性，并可能減緩 GA 的進(jìn)展。

       多種“第一個(gè)”療法

       涉及多種罕見病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病

       從適應(yīng)癥來看，2023年美國FDA批準(zhǔn)的新藥適應(yīng)癥主要集中在腫瘤、免疫系統(tǒng)、心血管和代謝、感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和各類罕見病，多種疾病迎來第一個(gè)療法。

圖2. 2023年CDER批準(zhǔn)新藥疾病領(lǐng)域分布

數(shù)據(jù)來源：FDA官網(wǎng)、博藥整理

       2023年共有15款抗腫瘤新藥獲批，但其中10款適應(yīng)癥為罕見腫瘤，包括默克爾細(xì)胞癌（MCC）、多發(fā)性骨髓瘤等。

       此外還有十余款其他領(lǐng)域的罕見病新藥獲批（詳情見表1），可見在FDA的政策鼓勵(lì)下，藥企對罕見病治療藥物的研發(fā)熱情高漲，已成為近年來新藥產(chǎn)出最主要的領(lǐng)域之一。這些突破也為罕見病患者帶來治療曙光。

       下面簡要介紹其中最受關(guān)注的十大第一個(gè)療法。

       1.第一個(gè)FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默病單抗：LEQEMBI

       2023年1月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)渤健和衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的leqembi用于治療阿爾茨海默病，而在2023年7月，F(xiàn)DA宣布在確認(rèn)臨床療效后，將lecanemab轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。

       Leqembi（lecanemab，侖卡奈單抗），是一款在靶向 β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，在3期臨床試驗(yàn)中，leqembi與安慰劑組相比，平均整體臨床癡呆評定量表總評分的變化降低27%。

       Leqembi是第一個(gè)從加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準(zhǔn)的阿爾茨海默病單抗，意味著美國醫(yī)療保險(xiǎn)可以覆蓋該藥的適應(yīng)癥人群，即阿爾茨海默病輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆階段的患者。

       2022年12月leqembi已在中國提交上市申請，或許很快也將給國內(nèi)阿爾茨海默病患者帶來治療新選擇。

       2.第一個(gè)非共價(jià)BTK抑制劑：JAYPIRCA

       2023年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)禮來開發(fā)的BTK抑制劑Jaypirca（pirtobrutinib）用于治療在先前治療線（包括其他BTK抑制劑）后進(jìn)展的MCL（套細(xì)胞淋巴瘤）成年患者。

       雖然目前全球已有多個(gè)共價(jià)BTK抑制劑獲批上市，但Jaypirca是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的非共價(jià)BTK抑制劑，它不與C481產(chǎn)生共價(jià)結(jié)合， 因此不會受到耐藥C481突變對活性造成的抑制，有望克服共價(jià)BTK抑制劑的耐藥性。

       3.第一個(gè)弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥治療藥物：SKYCLARYS

       2023年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Reata Pharmaceuticals開發(fā)的Skyclarys（omaveloxolone）用于治療成人和16歲及以上青少年弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥（Friedreich’s Ataxia，F(xiàn)A)，這種疾病會對神經(jīng)系統(tǒng)造成漸進(jìn)性損害。

       Skyclarys是一款Nrf2激動(dòng)劑，這是第一種也是唯一一種適用于弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥患者的藥物。

       值得一提的是，渤健在2023年7月斥資73億美元收購了Reata Pharmaceuticals，旨在加強(qiáng)其神經(jīng)和罕見病業(yè)務(wù)。

       4.第一個(gè)Rett綜合征治療藥物：DAYBUE

       2023年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Acadia Pharmaceuticals開發(fā)的Daybue用于治療兩歲及以上的成人和兒童Rett綜合征。Rett綜合征是一種罕見的進(jìn)行性神經(jīng)發(fā)育障礙，會導(dǎo)致嚴(yán)重的智力殘疾，運(yùn)動(dòng)能力喪失和自閉癥樣癥狀。

       Rett綜合征是由位于X染色體上的MECP2基因的功能喪失突變引起的，因此，通常只有女孩患此疾?。行曰颊咄ǔＴ诔錾蟛痪秘舱郏l(fā)病率在1/10000～15000，在中國有超過50000名患者，目前尚無治愈方案。

       Daybue（trofinetide，曲非奈肽）是一種新型的IGF--1氨基末端三肽的類似物，旨在通過減少神經(jīng)炎癥和支持突觸功能來治療Rett綜合征的核心癥狀。

       Daybue是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)也是唯一一個(gè)FDA批準(zhǔn)的Rett綜合征治療藥物。

       5.第一個(gè)PI3Kδ過度活化綜合征靶向藥物：JOENJA

       2023年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pharming Group開發(fā)的Joenja (leniolisib)，用于治療12歲及以上兒童和成人患者的活化磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)綜合征(APDS)。

       APDS是一種罕見的進(jìn)行性原發(fā)性免疫缺陷病，Joenja是美國第一個(gè)也是唯一一個(gè)批準(zhǔn)用于治療PI3Kδ過度活化綜合征的藥物。

       6.第一個(gè)治療更年期潮熱的口服非激素類NK3受體拮抗劑：VEOZAH

       2023年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)安斯泰開發(fā)的Veozah（fezolinetant）用于治療更年期女性的中度至重度血管舒縮癥，俗稱潮熱。

       神經(jīng)激肽3（NK3）受體參與大腦調(diào)節(jié)體溫的機(jī)制，veozah可通過與該受體結(jié)合以阻斷其作用，直接靶向引起更年期潮熱的神經(jīng)活動(dòng)。

       Veozah是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療潮熱的口服非激素類NK3受體拮抗劑，將會給數(shù)以萬計(jì)的更年期女性帶來福音。

       7.第一個(gè)直接靶向疾病根本原因的蠕形螨治療藥物：XDEMVY

       2023年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Tarsus Pharmaceuticals開發(fā)的Xdemvy（lotilaner滴眼液，0.25%）用于治療蠕形螨性瞼緣炎。蠕形螨是一種非常常見的眼瞼疾病，占所有瞼緣炎病例的三分之二以上，主要特征是發(fā)紅、發(fā)炎、睫毛缺失或錯(cuò)位、沿眼瞼基部水平瘙癢等。

       Xdemvy主要通過選擇性抑制螨蟲的GABA氯離子通道來根除蠕形螨的分子，是第一個(gè)美國FDA批準(zhǔn)的直接靶向疾病根本原因的蠕形螨治療藥物。

       值得一提的是，2021年LianBio（聯(lián)拓生物）與 Tarsus Pharmaceuticals達(dá)成合作，獲得該藥在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家授權(quán)，首付款1500萬美元，開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款最高可達(dá)1.85億美元。目前該藥在中國已啟動(dòng)III期注冊臨床研究。

       8.第一個(gè)治療產(chǎn)后抑郁癥（PPD）的口服藥物：ZURZUVAE

       2023年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Sage Therapeutics和渤健聯(lián)合開發(fā)的Zurzuvae (zuranolone)用于患有產(chǎn)后抑郁癥(PPD)的患者。產(chǎn)后抑郁癥是一種非常嚴(yán)重的疾病，其特征是情緒的負(fù)面變化和功能受損。

       在Zurzuvae問世之前，唯一被批準(zhǔn)用于治療產(chǎn)后抑郁癥的藥物是 brexanolone （商品名Zulresso），它也是由 Sage 開發(fā)的。但Zulresso需要 60 小時(shí)的靜脈輸液，必須在醫(yī)院進(jìn)行，并且存在一定風(fēng)險(xiǎn)，包括失去意識。

       Zurzuvae是第一款治療產(chǎn)后抑郁癥的口服藥物，可以在第 15 天（最快第 3 天）就快速改善抑郁癥狀，將會給眾多患有 PPD 的女性帶來福音。

       9.第一個(gè)“石頭人癥”治療藥物：SOHONOS

       2023年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ipsen（益普生）開發(fā)的Sohonos（palovarotene）上市，用于在進(jìn)行性肌肉骨化癥（FOP）患者中降低新骨化組織的產(chǎn)生。進(jìn)行性肌肉骨化癥的一個(gè)俗稱是“石頭人癥”，意指隨著疾病的發(fā)展，人會像石頭一樣無法活動(dòng)。

       這一罕見病的主要癥狀是人體中原本柔軟、有彈性的肌肉和結(jié)締組織會在輕微受傷后就出現(xiàn)炎癥，并且會變成骨骼，將原本可以自由活動(dòng)的關(guān)節(jié)鎖死在一個(gè)位置上。

       Sohonos是一種口服的選擇性視黃酸受體γ（RARγ）激動(dòng)劑，介導(dǎo)視黃素信號傳導(dǎo)途徑中的受體、生長因子和蛋白質(zhì)之間的相互作用，以減少新的異常骨骼的形成。

       10.第一個(gè)硬纖維瘤治療藥物：OGSIVEO

       2023年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn) SpringWorks Therapeutics開發(fā)的Ogsiveo（nirogacestat）用于治療需要全身治療的進(jìn)展性硬纖維瘤成年患者。硬纖維瘤，也稱為侵襲性纖維瘤病或硬纖維瘤型纖維瘤病，是一種罕見的、通常為非惡性的軟組織腫瘤。

       Ogsiveo是一種口服特異性γ-分泌酶小分子抑制劑，通過阻斷Notch受體的蛋白水解激活起作用。

表1. 2023年美國FDA CDER批準(zhǔn)的55款新藥

數(shù)據(jù)來源：FDA官網(wǎng)、博藥整理