導(dǎo)讀：MNC藥企也不得不開始考慮構(gòu)建自身GLP-1管線的差異化競爭優(yōu)勢。

       2023年10月4日，歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)年會上，F(xiàn)ractylHealth展示了其Rejuva基因治療平臺的臨床前研究成果，利用腺相關(guān)病毒（AAV）載體，實現(xiàn)了單劑輸注后28天，將小鼠體重降低27%，高于了對照組持續(xù)司美格魯肽治療的21%數(shù)據(jù)，完成“一次給藥持久減重”的預(yù)期。

       2023年9月14日，再生元公布了其GLP-1新技術(shù)抗體束縛藥物綴合物（ATDCs）的核心專利，讓GLP-1與ADC技術(shù)結(jié)合，實現(xiàn)了更優(yōu)秀的有效性、更高的穩(wěn)定性以及更長的半衰期。

       兩項新技術(shù)的面市，雖尚未得到足夠的科學(xué)驗證，且均處于臨床早期，但新穎的構(gòu)建思路，直指GLP-1領(lǐng)域停藥反彈、終生服藥的弊病，一旦獲批極可能顛覆整個GLP-1減重市場。

       當(dāng)然，諾和諾德與禮來等MNC企業(yè)能統(tǒng)治全球制藥市場幾十年，靠的可不是“坐以待斃”，現(xiàn)目前“繼人手一個ADC之后，GLP-1已成為了MNC都想要擁有的存在”，并且。隨著MNC藥企的對GLP-1技術(shù)的不斷革新，越來越多如ATDCs、GLP-1基因療法等例子頻頻出現(xiàn)，MNC藥企也不得不開始考慮構(gòu)建自身GLP-1管線的差異化競爭優(yōu)勢。

       “差異化GLP-1”

       跨國藥企加速構(gòu)建

       為了GLP-1，跨國藥企巨頭已經(jīng)開始了拼命，禮來、諾和諾德、阿斯利康、輝瑞、羅氏等MNC不斷跳入GLP-1市場。截止目前，MNCTOP20藥企中超過半數(shù)都已擁有了GLP-1管線，未來GLP-1極可能成為MNC人手一個的存在。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       從管線數(shù)量上來看，禮來的GLP-1管線數(shù)量最高，其次是諾和諾德、羅氏與阿斯利康，剩下絕大多數(shù)MNC藥企均只有1款GLP-1管線，且除頭部MNC藥企外，絕大多數(shù)GLP-1管線僅非MNC藥企自研，而多以BD交易的模式，形成布局，如羅氏與Carmot的合作。

       從研究進(jìn)度來看，在GLP-1減重適應(yīng)癥上，利拉魯肽、司美格魯肽與替爾泊肽是MNC藥企中唯一獲批上市的產(chǎn)品，而減重適應(yīng)癥進(jìn)入臨床III期的GLP-1管線則有6款，這也是GLP-1未來最有望獲批上市的幾款產(chǎn)品，剩下MNC減肥藥物的研發(fā)進(jìn)度則大多數(shù)處于臨床早期。

       GLP-1減重適應(yīng)癥臨床3期管線

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       并且，由于MNC藥企對GLP-1的專注方向不同，MNC所走的方向也大有不同，比如諾和諾德主要圍繞司美格魯肽的擴(kuò)展治療與聯(lián)合治療，對多肽點新藥的涉及并不多，而禮來卻選擇多靶點和小分子GLP-1同步推進(jìn)。

       諾和諾德：藥物聯(lián)用與擴(kuò)展

       上市產(chǎn)品：司美格魯肽、利拉魯肽

       在研GLP-1：CagriSema、NN-9389

圖片來源：諾和諾德半年報

       首先，諾和諾德在減重適應(yīng)癥上的推進(jìn)，基本都是圍繞著司美格魯肽開展，過程中通過增加劑量、改變給藥途徑和給藥頻率等方式探索司美格魯肽在肥胖減重適應(yīng)癥上更多的潛能。除了口服雙靶點藥物Amycretin外較少嘗試多靶點方向，反而通過與其他藥物聯(lián)用等方式布局更多減重管線，如長效胰淀素類似物Cagrilintide、號稱升級款司美格魯肽的Cagrisema、PYY類似物NNC0165-1875。

       而就目前諾和諾德在GLP-1減重方面的布局來看，減重領(lǐng)域極有可能成為諾和諾德除糖尿病領(lǐng)域之外業(yè)績增長的第二曲線。

       CagriSema：作為升級版的司美格魯肽，CagriSema是一款復(fù)方制劑，是由2.4mg的注射用胰淀素類似物卡格列肽和2.4mg的注射劑用司美格魯肽組成，臨床數(shù)據(jù)顯示其除了顯著降低2型糖尿病患者血糖外，減重效果也優(yōu)于司美格魯肽單藥治療（15.6%VS5.1%）。

       并且受此前禮來替爾泊肽在頭對頭實驗中打敗諾和諾德的司美格魯肽，近日諾和諾德也注冊了CagriSema與替爾泊肽的頭對頭試驗?？磥碇Z和諾德對CagriSema的減重效果確有不小的信心，諾和諾德的反擊之戰(zhàn)似乎已經(jīng)打響，未來兩家的競爭局面將如何演變，值得期待。

       禮來：多靶點與小分子同步進(jìn)行

       上市產(chǎn)品：替爾泊肽

       減重在研：orforglipron（LY-3502970）、retatrutide（LY3437943）、TT-OAD2、瑪仕度肽（IBI-362）、度拉糖肽

       過去一年，司美格魯肽與替爾泊肽似乎從未停止，替爾泊肽不僅是同類上市產(chǎn)品中第一個雙靶點激動劑（GIP/GLP-1）肥胖治療藥物，更是在頭對頭司美格魯肽過程中表現(xiàn)出優(yōu)于后者的減重效果，一躍成為了最強的GLP-1減重藥品。

       而作為減重領(lǐng)域的又一個強者，禮來不僅在GLP-1的管線數(shù)量上碾壓眾多MNC，在有效性上同樣優(yōu)勢明顯。并且其與諾德諾德最大的管線區(qū)別在于，其更專注于多靶點與小分子方向。

       小分子：Orforglipron（LY3502970），該品種原研公司為中外制藥株式會社，是一種口服非肽類GLP-1受體激動劑。2018年9月，中外制藥將OWL833的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給禮來公司）。當(dāng)前，該品種于全球和中國的最高階臨床均為Ⅲ期，適應(yīng)癥覆蓋GLP-1RA經(jīng)典的糖尿病、肥胖等等。

       多靶點：retatrutide（LY3437943），作為GIP、GLP-1與GCG三重受體激動劑，原則上其可顯著改善2型糖尿病患者血糖控制、脂代謝和減輕體重，在其最新的臨床2期研究結(jié)果中，Retatrutide治療48周平均減重達(dá)到24.2%，開啟了GLP-1減重的多受體時代。

       目前Retatrutide的三期臨床也已開啟，對于在這款藥物的未來，禮來預(yù)期最高劑量可以減重22-24%。顯然，禮來把這場競賽的難度再次拔高了。

       阿斯利康：專注小分子GLP-1制劑

       上市產(chǎn)品：艾塞那膚（III）

       在研GLP-1：ECC5004、AZD9550

       作為最早布局GLP-1類藥物的MNC，由于各種緣由，阿斯利康最終仍沒能站上GLP-1RA的風(fēng)口，甚至還舍棄了一款三期的雙靶點藥物，而近日，阿斯利康大手筆引進(jìn)了一款中國biotech的小分子口服GLP-1類藥物，繼續(xù)押注GLP-1賽道，而不同于過去多靶點策略，如今阿斯利康似乎重新押寶了小分子口服GLP-1領(lǐng)域。

       目前阿斯利康艾塞那肽全球減重適應(yīng)癥已進(jìn)入了臨床III期，而其余GLP-1新藥則均處于臨床前階段。

       ECC5004：作為阿斯利康引進(jìn)自中國誠益生物的一款每日一次、低劑量、小分子GLP-1受體激動劑，用于治療肥胖、2型糖尿病和其他心臟代謝疾病。

       臨床1期試驗的初步結(jié)果顯示，ECC5004具有差異化的臨床優(yōu)勢（胃中吸收率非常高，胃中停留時間少，胃腸道副作用產(chǎn)生幾率大大下降），與安慰劑相比，具有良好的耐受性，并能促進(jìn)血糖和體重的降低。

       雖然目前ECC5004尚處于1期臨床的早期階段，但結(jié)合之前輝瑞等口服GLP-1的持續(xù)受挫大環(huán)境，ECC5004實現(xiàn)最終反超，拿下第一款也不無可能。

       勃林格殷格翰：專注GCGR/GLP-1R雙重激動劑

       GLP-1減重在研：Survodutide（臨床III期）

       首先，勃林格殷格翰在GLP-1賽道上的布局其實并不多，目前僅有一款針對減重適應(yīng)癥的GLP-1雙靶點藥物（Survodutide）在研，處于臨床III期階段。

       Survodutide：作為勃林格殷格翰在GLP-1領(lǐng)域的唯一布局，最初是與ZealandPharma共同研發(fā)的一種GCGR/GLP-1R雙靶點激動劑，不僅與諾和諾德的Wegovy（司美格魯肽）以及禮來的Mounjaro（替爾泊肽）至少具有同等的療效，而且它的雙重抑制劑能同時作用于肝臟中的胰高血糖素受體和GLP-1以抑制食欲，這對于控制代謝功能至關(guān)重要。

       而也正是因為其特殊的作用機(jī)制，有可能幫助這款候選藥從GLP-1重圍中殺出，在減肥藥市場占據(jù)屬于自己的一席之地。

       目前，Survodutide已經(jīng)于2023年10月正式進(jìn)入III期臨床研究（3項），獲批前景進(jìn)一步增大。Suvodutide具有新穎的作用機(jī)制，有可能降低食欲，同時增加肝臟能量消耗。

       羅氏：GLP-1/GIP雙靶點同類最有潛力

       在研GLP-1：CT-388、CT-996、CT-868

       12月4日，羅氏宣布以27億美元的現(xiàn)金和4億美元的里程碑付款收購專注于腸促胰島素類藥物的生物技術(shù)公司CarmotTherapeutics。目的很明確，即Carmot手中的三款GLP-1類藥物。

       CT-388：一款GLP-1/GIP受體雙重調(diào)節(jié)劑，可以一周一次注射給藥。2023年7月，用于治療超重和肥胖成人的1/2期臨床試驗顯示，患者的體重在4周內(nèi)減輕了8.4%（15.4斤），同時腰圍和臀圍縮小，胰島素敏感性標(biāo)志物（HOMA-IR）得到改善。

       CT-996：是一種小分子GLP-1受體激動劑，在1期臨床試驗中單劑量遞增（SAD）試驗部分的初步數(shù)據(jù)顯示，CT-996可以每天一次（QD）口服給藥；耐受性數(shù)據(jù)與GLP-1類藥物一致，大多數(shù)不良事件與胃腸道有關(guān)，嚴(yán)重程度較輕。

       CT-868：是一種雙GLP-1/GIP受體激動劑，被開發(fā)用于每日一次皮下注射，已完成針對超重和肥胖但其他健康的成年志愿者的1期臨床試驗，針對患有T2D的肥胖患者的2期試驗，以及針對有或無T2D的肥胖成人的作用機(jī)制（MOA）研究，以評估其對血糖穩(wěn)態(tài)的影響。預(yù)計將在今年下半年開始針對超重和肥胖的T1D患者的2期概念驗證臨床試驗。

       安進(jìn)：超長效GLP-1制劑

       在研GLP-1：AMG133

       AMG133為一款GIPR抗體/GLP-1融合蛋白，可以同時發(fā)揮抑制GIPR、激活GLP-1R的效應(yīng)，與禮來GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑Tirzepatide的作用機(jī)制有所不同。AMG133激活GLP1-R但抑制GIPR。功能基因組學(xué)數(shù)據(jù)表明，GIPR表達(dá)下調(diào)與BMI下降相關(guān)，因此激活GLP-1R的同時拮抗GIPR的分子設(shè)計理論上會產(chǎn)生更好的減重效果。

       今年1月，安進(jìn)啟動了AMG133用于肥胖治療的2期研究。2022年12月，安進(jìn)公布了AMG133最新臨床1期數(shù)據(jù)，每四周給藥一次，給藥12周后，結(jié)果顯示：經(jīng)過12周低或高劑量AMG133的治療后，與基線相比，體重分別減少了7.2%與14.5%，且病患在停止治療后，減肥效果仍然很大程度上得到維持。安全性方面，大多數(shù)治療引起的不良事件輕微且短暫。

       相較于司美格魯肽、替爾泊肽等重磅產(chǎn)品來說，4周一次的給藥頻次是AMG133最大的優(yōu)勢，其療效也表現(xiàn)出色。

       新療法

       助力GLP-1研發(fā)未來

       縱觀GLP-1藥物發(fā)展史，依從性提升與產(chǎn)品療效這兩條主線貫穿了其升級和迭代歷程。而目前隨著GLP-1RA類藥物技術(shù)的又一次迭代，多靶點協(xié)同、口服制劑、復(fù)方制劑以及長效化成為了GLP-1藥物減重賽道主流。

       多靶點協(xié)同方面，由于胰高血糖素受體（GCGR）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）、成纖維細(xì)胞生長因子21受體（FG21R）等與GLP-1一樣，在代謝過程中扮演著重要的角色。

       因此原則上來講，多靶點協(xié)同GLP-1可以實現(xiàn)更理想的減重效果，在有效性上高于單靶點GLP-1。目前主流的多靶點方向又有GLP-1/GIP雙靶點、GLP-1/GCG雙靶點、GLP-1R/FGF21R雙靶點、GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點等，也成為了MNC布局GLP-1差異化管線最簡單的方式。

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       而口服小分子GLP-1研發(fā)上，由于小分子激動劑的開發(fā)起步早，但進(jìn)展相對緩慢，由于GLP-1R的N端胞外域結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且需要發(fā)生特定的構(gòu)象改變才能活化，因此開發(fā)小分子GLP-1R激動劑的難度較大。目前研發(fā)進(jìn)度最快的小分子GLP-1產(chǎn)品為禮來的Orforglipron，三個適應(yīng)癥（II型糖尿病，肥胖，心血管風(fēng)險）均已進(jìn)入III期臨床階段。而在全球布局的GLP-1減重藥品中，也有超過20%的項目屬于小分子/口服GLP-1；國內(nèi)25款GLP-1減重藥物中，小分子/口服GLP-1也約占據(jù)管線總數(shù)量的20%。

       并且據(jù)行業(yè)人士分析，司美格魯肽、替爾泊肽等MNC的GLP-1產(chǎn)品已經(jīng)將單靶點有效性做到了最好，后來者想要在單靶點有效性上取得優(yōu)勢幾乎不可能，而目前，除了上述多靶點與小分子藥物這兩個方向外，也有不少制藥企業(yè)開始嘗試全新的解題思路，直指傳統(tǒng)GLP-1藥物斷藥反彈、終生服藥的弱點，實現(xiàn)彎道超車。

       GLP-1+基因療法：

       由美國生物技術(shù)公司FractylHealth開發(fā)的全新GLP-1的胰腺基因治療候選藥物GLP-1PGTx，是一款將GLP-1與基因療法結(jié)合的前沿治療方式，其旨在通過單次給藥提供長期代謝獲益以治療2期糖尿?。═2D）和肥胖癥。目前其已實現(xiàn)了單劑輸注后28天，將小鼠體重降低27%，高于了對照組持續(xù)司美格魯肽治療的21%數(shù)據(jù)，完成“一次給藥持久減重”的預(yù)期。

       而目前針對該研究尚有大量內(nèi)容需要驗證，而與其他基因療法相同，GLP-1PGTx在后續(xù)研究中的安全性或成為焦點。

       GLP-1+ADC：

       同樣是針對GLP-1頻繁給藥的弊端，再生元給出了另一種新的解決方案，即特異性靶向GLP-1R胞外結(jié)構(gòu)域的抗體或其抗原結(jié)合片段與功能性激活GLP-1R的GLP-1肽模擬物組合的抗體-藥物綴合物，其技術(shù)名為antibody-tethereddrugconjugates(ATDCs)。

       有效將ADC與GLP-1結(jié)合，ATDC的誕生或許并非突發(fā)奇想，由于鏈接了GLP-1R抗體，ATDC在大大增加藥物親和力的同時也增加了藥物的相對分子質(zhì)量，提高了GLP-1多肽類似物的穩(wěn)定性和半衰期。2023年9月14日公開的專利WO2023173132A1中，ATDC在單次給藥后減重效果至少能持續(xù)4周。

       結(jié)語

       從利拉魯肽到司美格魯肽，再到替爾泊肽，GLP-1藥物不僅在療效上不斷突破，更是在過程中誕生了多項核心技術(shù)。后續(xù)GLP-1產(chǎn)品的上市更是有望將市場推向更高的臺階。

       但是，隨著GLP-1藥物的內(nèi)卷加劇，就連MNC藥企們都在不斷尋求屬于自身的差異化布局，并且隨著GLP-1基因治療等創(chuàng)新療法的入局，GLP-1類藥物的技術(shù)也會不斷迭代更新，對藥企來說，把差異化打法做到最好是走出困境的最好出路。

       參考來源：

       備受關(guān)注的GLP-1竟有這么多潛在「特異功能」！匯聚南藥，2023-10-06

       GLP-1藥物行業(yè)深度：研發(fā)歷史、市場現(xiàn)狀、產(chǎn)業(yè)鏈及相關(guān)公司深度梳理，慧博資訊，2023-08-21

       2周減重25%，GLP-1基因療法來了，生物藥大時代，2023-10-07

       高效安全減重！新型減肥藥GLP-1能否打造下一個百億市場，醫(yī)麥客，2023-08-08

       跨國藥企GLP-1眾生相下的冷思考，藥智頭條，2023-12-07