2023年12月13日，中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所馬光輝、魏煒，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所朱力、王恒樑共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“Inhaled SARS-CoV-2 vaccine for single-dose dry powder aerosol immunization”的研究論文，該研究開(kāi)發(fā)了一種可吸入的單劑量干粉氣溶膠SARS-CoV-2疫苗，可誘導(dǎo)有效的全身和粘膜免疫反應(yīng)。

       隨著醫(yī)學(xué)科技的持續(xù)進(jìn)步，疫苗研發(fā)領(lǐng)域也在不斷進(jìn)行新的創(chuàng)新探索。可吸入呼吸道粘膜疫苗作為一種新型的疫苗接種方式備受關(guān)注。相較于傳統(tǒng)的注射方式，粘膜疫苗為疫苗接種帶來(lái)了更為便捷、安全和容易推廣的可能性，為公共衛(wèi)生的進(jìn)步開(kāi)辟了新的前景。

       下一代COVID-19疫苗的首要目標(biāo)是減少SARS-CoV-2通過(guò)呼吸道途徑的感染和傳播，同時(shí)維持或增強(qiáng)對(duì)有癥狀和嚴(yán)重疾病患者的保護(hù)。利用粘膜疫苗接種來(lái)激發(fā)呼吸道強(qiáng)大的粘膜免疫，是實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)的合理方法。在藥渡昨天的文章中，介紹了SARS-CoV-2病毒詳情、靶點(diǎn)及相應(yīng)藥物，文章傳送門(mén)：首 個(gè)蛋白酶降解劑！從抑制劑到降解劑，SARS-CoV-2療法的迭代之旅。

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       可吸入粘膜疫苗的優(yōu)勢(shì)

       誘導(dǎo)呼吸道局部持久粘膜免疫反應(yīng)的疫苗，有可能預(yù)防病毒感染、復(fù)制，從而預(yù)防傳播[1]。即使發(fā)生感染，病毒原發(fā)部位對(duì)SARS-CoV-2的粘膜免疫也可以防止傳播，并且在充分接種疫苗的情況下，可以降低COVID-19感染的發(fā)生率，從而減緩病毒出現(xiàn)變異，降低未來(lái)急性發(fā)病率的可能性。粘膜疫苗還具有無(wú)針注射的優(yōu)勢(shì)，這可以降低某些人群獲得疫苗的障礙并提高疫苗的吸收率。

       相對(duì)于傳統(tǒng)疫苗，可吸入疫苗存在顯著的優(yōu)勢(shì)。

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       便捷性與容易推廣

       可吸入疫苗的首要優(yōu)勢(shì)之一是其極大的便捷性。相對(duì)于需要專(zhuān)業(yè)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行注射的傳統(tǒng)方式，可吸入疫苗使得接種過(guò)程更加簡(jiǎn)單?；颊咧恍柰ㄟ^(guò)呼吸系統(tǒng)進(jìn)行吸入，避免了繁瑣的注射過(guò)程，減輕了患者的緊張和焦慮感。這一優(yōu)勢(shì)不僅提高了疫苗接種的便利性，也使得其在大規(guī)模接種活動(dòng)中更容易推廣，尤其是在面對(duì)流行病和疫情時(shí)，迅速提高疫苗覆蓋率的需求變得更為迫切。

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       局部免疫響應(yīng)的優(yōu)勢(shì)

       可吸入疫苗通過(guò)呼吸道粘膜引起免疫反應(yīng)，使得免疫系統(tǒng)能夠更直接地應(yīng)對(duì)呼吸道感染病原體。對(duì)于呼吸系統(tǒng)感染性疾病，如流感等，這種局部免疫響應(yīng)的優(yōu)勢(shì)尤為重要。通過(guò)刺激呼吸道粘膜的免疫細(xì)胞，可吸入疫苗有望提供更為有效的保護(hù)，降低呼吸道感染的發(fā)生和傳播。

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       提高患者接受度

       對(duì)于一些害怕注射的人群，可吸入疫苗提供了一種更為溫和的接種方式，有望提高患者的接受度。這對(duì)于兒童、老年人以及特定病患人群尤為重要，使得更多的人能夠方便、舒適地接受疫苗接種，提高全社會(huì)的免疫覆蓋率。

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       可吸入粘膜疫苗

       與鼻腔噴霧劑疫苗的區(qū)別

       可吸入疫苗和鼻腔噴霧劑疫苗都是通過(guò)呼吸道途徑進(jìn)行接種的疫苗，都屬于粘膜疫苗（mucosal vaccine），但它們有一些區(qū)別，主要涉及到其形式、制備方法以及作用機(jī)制等方面。

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       形式和制備方法

       可吸入疫苗：這類(lèi)疫苗通常是以氣溶膠或粉末的形式提供?；颊咄ㄟ^(guò)吸入器、噴霧裝置或其他設(shè)備吸入藥物，使藥物進(jìn)入呼吸道。

       鼻腔噴霧劑疫苗：這類(lèi)疫苗以液體噴霧的形式制備，并通過(guò)噴霧裝置噴灑到鼻腔內(nèi)。這種疫苗一般通過(guò)鼻孔噴霧，而不是通過(guò)嘴巴吸入。

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       作用機(jī)制

       可吸入疫苗：這類(lèi)疫苗通過(guò)吸入，使疫苗中的藥物進(jìn)入肺部，激發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)。一些可吸入疫苗可能通過(guò)肺粘膜的抗原提呈機(jī)制，引發(fā)免疫反應(yīng)。

       鼻腔噴霧劑疫苗：這類(lèi)疫苗通過(guò)噴霧直接送達(dá)到鼻腔粘膜，引發(fā)粘膜免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，這可以實(shí)現(xiàn)對(duì)呼吸道病原體的直接防御。

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       應(yīng)用領(lǐng)域

       可吸入疫苗：通常設(shè)計(jì)用于應(yīng)對(duì)呼吸道感染，如流感等，或者一些需要通過(guò)肺部提供免疫保護(hù)的疾病。

       鼻腔噴霧劑疫苗：一些鼻腔噴霧劑疫苗被設(shè)計(jì)用于預(yù)防呼吸道傳染病，也有一些針對(duì)其他病原體的鼻腔噴霧劑疫苗。

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       Covid-19可吸入疫苗的開(kāi)發(fā)進(jìn)展

       2024年，可吸入疫苗開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)之一是Covid-19疫苗。到目前為止，幾乎沒(méi)有證據(jù)表明，通過(guò)鼻子或嘴巴給藥的粘膜疫苗比現(xiàn)有的COVID-19疫苗能更好地保護(hù)人們免受SARS-CoV-2病毒感染。即便如此，一些國(guó)家已經(jīng)批準(zhǔn)了此類(lèi)疫苗，美國(guó)正在進(jìn)行關(guān)鍵試驗(yàn)，其他國(guó)家也即將開(kāi)始。

       目前的研究表明，疫苗的接種方式會(huì)對(duì)免疫力和保護(hù)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。最新的結(jié)果也表明，完全阻斷感染的sterilizing vaccine（滅菌疫苗，指完全阻止感染者在體內(nèi)產(chǎn)生活性的病原體，使其無(wú)法在呼吸道或其他傳播途徑釋放到環(huán)境中）的粘膜疫苗并非海市蜃樓。

       現(xiàn)實(shí)表明，即便是現(xiàn)有注射Covid-19疫苗的更新版本，也只能提供有限且短暫的保護(hù)。研究人員認(rèn)為，這是因?yàn)榧∪庾⑸湟呙缈梢院芎玫刈柚筍ARS-CoV-2在肺部深處的傳播，但在感染可能開(kāi)始的位置，也就是呼吸道，產(chǎn)生的防御能力則要差很多。為了彌補(bǔ)這道薄弱的初始防線，粘膜COVID-19疫苗的開(kāi)發(fā)將身負(fù)重任，在鼻腔和呼吸道的其它部位的粘膜中產(chǎn)生抗體和其它免疫因子。

       目前，有數(shù)十種粘膜COVID-19疫苗正處在開(kāi)發(fā)之中（圖1），其中幾種已在中國(guó)和印度等國(guó)家獲得批準(zhǔn)。但根據(jù)總部位于倫敦的數(shù)據(jù)和分析公司Airfinity 12月8日的一份報(bào)告顯示，現(xiàn)有粘膜COVID-19疫苗的功效令人失望，“并沒(méi)有提供有意義的保護(hù)作用”。

       圖1. 粘膜COVID-19疫苗開(kāi)發(fā)階段分布圖，來(lái)源：Nature

       根據(jù)研究人員最新發(fā)表在Nature的文獻(xiàn)顯示，二價(jià)Ad26 SARS-CoV-2疫苗進(jìn)行氣管內(nèi)加強(qiáng)，可顯著誘導(dǎo)粘膜體液和細(xì)胞免疫，幾乎完全可以防御SARS-CoV-2 BQ.1.1 變異株的攻擊[2]。40只先前免疫過(guò)的恒河猴通過(guò)肌內(nèi)、鼻內(nèi)和氣管內(nèi)途徑使用二價(jià) Ad26疫苗，或者通過(guò)鼻內(nèi)途徑使用二價(jià)mRNA疫苗進(jìn)行加強(qiáng)。氣管內(nèi)途徑的Ad26加強(qiáng)導(dǎo)致粘膜中和抗體、IgG和IgA結(jié)合抗體，以及CD8+和CD4+T細(xì)胞反應(yīng)的顯著增強(qiáng)，其效果超過(guò)了肌內(nèi)和鼻內(nèi)途徑的Ad26加強(qiáng)所誘導(dǎo)的結(jié)果。氣管內(nèi)Ad26加強(qiáng)還導(dǎo)致肺部細(xì)胞因子、NK、T和B細(xì)胞途徑的明顯上調(diào)。在高劑量SARS-CoV-2 BQ.1.1 攻擊后，氣管內(nèi)Ad26加強(qiáng)提供了近乎完全的保護(hù)，而其他加強(qiáng)策略被證明效果較差。鼻內(nèi)給藥的問(wèn)題在于，大部分疫苗要么被吞下，要么被打噴嚏噴出。發(fā)表在Nature上的這些數(shù)據(jù)表明，新的免疫策略可誘導(dǎo)強(qiáng)大的粘膜免疫，背書(shū)了呼吸道病毒感染的疫苗的可行性。

       近日，中國(guó)科學(xué)院的研究人員創(chuàng)造了一種納米顆粒疫苗，其中包含SARS-CoV-2蛋白的片段，并將其以氣霧劑的形式輸送到小鼠、倉(cāng)鼠和猴子的肺部[3]。研究結(jié)果同樣發(fā)表在了近期的Nature上。研究表明，這種遞送方式阻止了SARS-CoV-2病毒在已經(jīng)接種疫苗的倉(cāng)鼠中的傳播。該結(jié)果同樣證明，這種可吸入疫苗比鼻噴霧劑效果更佳。

       研究人員于12月13日在Nature上報(bào)道，這引發(fā)了強(qiáng)烈的粘膜免疫反應(yīng)，并阻止了 SARS-CoV-2在挨著籠子里的已接種疫苗的倉(cāng)鼠中傳播。這些研究研究都表明，疫苗對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用比鼻噴霧劑更深入。

       可吸入呼吸道粘膜疫苗目前面臨的最重要的挑戰(zhàn)，就是證明其有效性和相對(duì)于其它途徑的優(yōu)越性。另一個(gè)障礙在于人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)，參與者需要被故意感染病毒。業(yè)內(nèi)人士預(yù)計(jì)，至少還需要兩到三年才能成功開(kāi)發(fā)出針對(duì)COVID-19的粘膜疫苗。

       但科學(xué)家表示，人們對(duì)這些疫苗的興趣決定了它的前景。如果人們能夠深入地了解如何觸發(fā)針對(duì)SARS-CoV-2的粘膜免疫，那么對(duì)于流感、呼吸道合胞病毒和其它未了解的感染，也應(yīng)該能做到同樣“觸類(lèi)旁通”，這對(duì)于未來(lái)可能大規(guī)模流行的呼吸道病毒將是一個(gè)未雨綢繆的備戰(zhàn)。

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