在一項新的研究中，來自西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心和英國維康桑格研究所的研究人員全面確定了蛋白 KRAS 中的變構(gòu)位點（allosteric site）。這些位點是藥物開發(fā)中備受追捧的靶點，代表著可被利用來控制癌癥最重要病因之一的影響的秘密弱點。他們首次提出了任何蛋白的完整控制圖譜。相關(guān)研究結(jié)果于2023年12月18日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The energetic and allosteric landscape for KRAS inhibition”。
KRAS 是多種類型癌癥中最常見發(fā)生突變的基因之一。每十種人類癌癥中就有一種存在這種基因突變，在胰腺癌或肺癌等致命癌癥中的發(fā)生率更高。它被稱為“死亡之星（Death Star）”蛋白，因為它呈球形，缺乏利用藥物加以靶向的良好位點。因此，自 1982 年首次發(fā)現(xiàn) KRAS 以來，它一直被認(rèn)為是“無藥可靶向的（undruggable）”。
控制 KRAS 的唯一有效策略是靶向它的變構(gòu)通訊系統(tǒng)。這些分子信號通過遙控鎖-鑰機制發(fā)揮作用。要控制一種蛋白，需要一把能打開主鎖（活性位點）的鑰匙（化合物或藥物）。蛋白還可以受到位于其表面其他部位的輔助鎖（變構(gòu)位點）的影響。
當(dāng)一種分子與蛋白的變構(gòu)位點結(jié)合時，會導(dǎo)致該蛋白的形狀發(fā)生變化，從而改變該蛋白的活性或與其他分子結(jié)合的能力，比如通過改變主鎖（main lock）的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。
變構(gòu)位點通常是藥物開發(fā)的首選，因為它們具有更強的特異性，降低了產(chǎn)生副作用的可能性。它們還能更巧妙地改變蛋白的活性，為微調(diào)它的功能提供了可能。與靶向蛋白活性位點的藥物相比，靶向變構(gòu)位點的藥物通常更安全、更有效。
然而，變構(gòu)位點非常難以捉摸。盡管經(jīng)過四十年的研究，發(fā)表了數(shù)以萬計的科學(xué)論文，并公布了三百多個 KRAS 結(jié)構(gòu)，但只有兩種藥物獲準(zhǔn)用于臨床---索托拉西布（sotorasib）和阿達格拉西布（adagrasib）。這兩種藥物的作用原理是附著在活性位點附近的一個口袋中，誘導(dǎo)蛋白發(fā)生變構(gòu)構(gòu)象變化，從而阻止它被激活。
論文共同作者、巴塞羅那基因組調(diào)控中心的Andre J. Faure博士說，“人們花了幾十年的時間才研制出針對 KRAS 的有效藥物，部分原因是我們?nèi)狈Υ笠?guī)模識別它的變構(gòu)位點的工具，這意味著我們只能在黑暗中尋找治療靶點。在這項新的研究中，我們展示了一種新方法，它可以系統(tǒng)地繪制整個蛋白的變構(gòu)位點。”
更安全、更有效藥物的四種有前景的靶點
這些作者使用了一種叫做深度突變掃描（deep mutational scanning）的技術(shù)，繪制了這些變構(gòu)位點的圖譜。該技術(shù)涉及對KRAS蛋白進行26000多次變異，每次只改變一到兩個構(gòu)成單元（氨基酸）。他們探究了這些不同的KRAS變異如何與其他六種蛋白結(jié)合，包括那些對KRAS致癌至關(guān)重要的蛋白。他們使用人工智能軟件分析這些數(shù)據(jù)，檢測變構(gòu)位點，并確定已知和新的治療靶點所在的位置。
論文第一作者、巴塞羅那基因組調(diào)控中心博士后研究員Chenchun Weng解釋說，“我們的方法的獨特賣點在于它的可擴展性。僅在這項新的研究中，我們就進行了 22,000 多次生物物理測量，與我們開始利用 DNA 測序和合成方法方面的巨大進步之前對所有蛋白進行的測量總數(shù)相近。這是一個巨大的進步，展示了這種方法的力量和潛力。”
這種技術(shù)揭示了 KRAS 具有比預(yù)期更多的強變構(gòu)位點。這些位點的突變抑制了這種蛋白與其所有三種主要分子搭檔之間的結(jié)合，表明廣泛抑制KRAS的活性是可能的。這些位點中的一部分特別有趣，因為它們位于這種蛋白表面上容易訪問到的四個不同口袋中，是未來用于開發(fā)新藥物的有前景的靶點。
這些作者特別強調(diào)了一個特別有趣的口袋---“口袋3”。這個口袋遠離 KRAS 的活性位點，因此以前很少受到制藥公司的關(guān)注。
這些作者還發(fā)現(xiàn)，KRAS中的微小變化就能極大地改變它與它的分子搭檔之間的行為，使這種蛋白更喜歡其中的一種分子搭檔而不是另一種分子搭檔。這具有重要的意義，因為它可能帶來新的策略：既能控制 KRAS 的異?；钚?，又不會妨礙它在非癌癥組織中的正常功能。
放過正常版本的 KRAS 意味著更少的副作用，以及更安全、更有效的治療。人們還可能利用這些知識進一步深入研究KRAS的生物學(xué)特性，解釋這種蛋白在多種情況下的表現(xiàn)，這可能是確定它在不同癌癥類型中作用的關(guān)鍵。
利用藥物靶向“無藥可靶向的”變構(gòu)位點的新藍圖
這項新研究首次為任何物種的任何完整蛋白提供了完整的變構(gòu)位點圖譜。它表明，利用正確的工具和技術(shù)（比如他們用來繪制KRAS圖譜的工具和技術(shù)），可以發(fā)現(xiàn)許多不同的具有重要醫(yī)學(xué)價值的歷來被認(rèn)為是無藥可靶向的蛋白的新弱點。
論文通訊作者、巴塞羅那基因組調(diào)控中心的Ben Lehner 博士總結(jié)說，“醫(yī)學(xué)界面臨的巨大挑戰(zhàn)不是知道哪些蛋白會導(dǎo)致疾病，而是不知道如何控制它們。我們的研究代表了一種新策略，可以靶向這些蛋白并加快開發(fā)控制其活性的藥物。靶向變構(gòu)位點的性質(zhì)意味著，由此產(chǎn)生的藥物很可能比我們現(xiàn)有的藥物更安全、更有效。”
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