雖不能說(shuō)基因療法只能應(yīng)用于罕見病領(lǐng)域，畢竟腫瘤、代謝、慢病領(lǐng)域已經(jīng)開始出現(xiàn)了基因療法的具體應(yīng)用，未來(lái)的基因療法甚至大概率將與生活中的常規(guī)疾病結(jié)合，比如前段時(shí)間，F(xiàn)ractylHealth展示的其“Rejuva基因治療平臺(tái)”的臨床前研究成果，利用腺相關(guān)病毒（AAV）載體實(shí)現(xiàn)“一次給藥持久減重”，單劑輸注后28天，將小鼠體重降低27%，高于了對(duì)照組持續(xù)司美格魯肽治療的21%數(shù)據(jù)。

       但是，以目前基因療法的治療領(lǐng)域分布來(lái)看，非罕見病領(lǐng)域所占的比例有限，目前仍主要以罕見病與罕見腫瘤亞型為主，在所有全球985項(xiàng)基因療法研究中，罕見病治療領(lǐng)域有485項(xiàng)，占比49.23%，這還是不包含罕見病腫瘤目錄中罕見腫瘤亞型的基礎(chǔ)上，如果將罕見腫瘤歸入其中，占比還會(huì)進(jìn)一步提升。

       同時(shí)，由于罕見病遺傳特性，導(dǎo)致絕大多數(shù)罕見病會(huì)在兒童階段發(fā)病，兒童病癥表現(xiàn)明顯，而無(wú)論FDA還是CDE，對(duì)于兒童罕見病都擁有各自的突破性療法機(jī)制、有限審評(píng)機(jī)制。對(duì)于藥企，尤其是部分biotech企業(yè)而言，選擇兒童罕見病適應(yīng)癥一定程度上可以享受管線加速的優(yōu)勢(shì)，積極性大幅上漲。

       90%的上市基因療法

       適應(yīng)癥為“罕見病”

       2023年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)新藥中，包含了5款全新的基因療法，且其中4款亦選擇了罕見病領(lǐng)域，分別是針對(duì)鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）的Casgevy與Lyfgenia、針對(duì)A型血友病的Roctavian以及針對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的Elevidys；

       2017至今，歷史獲批的10款基因療法中，更是有9款是針對(duì)的罕見病領(lǐng)域；

       數(shù)據(jù)來(lái)源：公開資料整理

       并且，隨著全球醫(yī)學(xué)界對(duì)基因治療的重視程度加深，以及科學(xué)水平的持續(xù)上漲，越來(lái)越多值得慶賀的成果面世，極大地鼓勵(lì)了醫(yī)藥研發(fā)的熱情。

       2012年，歐洲藥品管理局EMA批準(zhǔn)了全球第一款A(yù)AV療法Glybera上市；

       2016年，F(xiàn)DA發(fā)布6大新指南，全力推動(dòng)基因治療；

       2017年，F(xiàn)DA才首次向AAV療法敞開上市之門，諾華Luxturna被批準(zhǔn)用于雙等位基因RPE65突變相關(guān)性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良；

       2022年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了3款基因療法上市，驗(yàn)證了全力推動(dòng)基因治療的最初設(shè)想；

       2023年，F(xiàn)DA全年共批準(zhǔn)了5款基因療法，創(chuàng)歷史新高；

       當(dāng)罕見病新藥臨床需求越來(lái)越迫切，當(dāng)基因治療藥物獲批數(shù)量一年比一年多，當(dāng)罕見病與基因治療的匹配度越來(lái)越高，罕見病治療或許也將借此開啟一個(gè)全新的基因治療時(shí)代。

       兩大策略

       基因回補(bǔ)與基因編輯同步進(jìn)行

       而一般情況下，罕見病的基因治療大致策略可分為兩者，一者是針對(duì)由特定基因缺陷引起的疾病，可通過(guò)遞送缺失功能基因的正常版本來(lái)糾正，簡(jiǎn)稱“基因回補(bǔ)”；二者是針對(duì)由錯(cuò)誤折疊的毒性蛋白引起的疾病，可以通過(guò)遞送基因編輯工具對(duì)突變基因進(jìn)行敲除或糾正，簡(jiǎn)稱“基因編輯”。

       在體基因治療的兩種策略

圖片來(lái)源：《罕見病的基因治療研究進(jìn)展》

       目前，基因回補(bǔ)最常見的即“基因遞送技術(shù)”，常用的病毒載體包括腺相關(guān)病毒載體、慢病毒載體和腺病毒載體三種，各自均有相對(duì)應(yīng)的優(yōu)缺點(diǎn)，腺病毒載體（AVV）應(yīng)用較廣泛，也是最有望為罕見病患者帶來(lái)根治性新藥的一種。至于基因編輯則目前主要作為部分致病基因過(guò)大，超出病毒載體載限的進(jìn)階技術(shù)，近年來(lái)發(fā)展迅速。

       四大領(lǐng)域

       罕見病基因療法應(yīng)用最廣泛

       憑借基因療法在部分領(lǐng)域高轉(zhuǎn)導(dǎo)效率等因素，據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，79項(xiàng)目活躍管線（近一年有臨床進(jìn)展）中，血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼與眼科罕見病領(lǐng)域是目前基因治療應(yīng)用最多的領(lǐng)域。

       血液病領(lǐng)域

       在FDA已獲批的10種基因療法中，有一半是針對(duì)的血液系統(tǒng)疾病，包括Roctavian（血友病A）、Hemgenix（血友病B）、Zynteglo（β-地中海貧血）、Lyfgenia（SCD）與Casgevy（TDT/SCD），基因遞送與基因編輯兩類均有涉及。

FDA批準(zhǔn)的血液罕見病領(lǐng)域新藥與其技術(shù)類型

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開資料整理

       其中，最值得注意的是，F(xiàn)DA同一天獲批，針對(duì)同一適應(yīng)癥的兩款不同的新藥Lyfgenia與Casgevy，一款采用的是傳統(tǒng)基因遞送技術(shù)，另一個(gè)卻是全球第一個(gè)CRISPR基因編輯療法（曾經(jīng)的諾貝獎(jiǎng)得獎(jiǎng)技術(shù)），完全不同的兩種策略方式被FDA放在一起對(duì)比，既是對(duì)兩種技術(shù)的認(rèn)可，也展現(xiàn)了其多基因療法的開明態(tài)度。

       Lyfgenia：使用慢病毒將增強(qiáng)型β珠蛋白嵌入患者自身造血干細(xì)胞基因組中，持久產(chǎn)生具有抗鐮狀細(xì)胞特性的血紅蛋白（HbAT87Q），從而減少VOE的發(fā)生。

       Casgevy：是利用CRISPR技術(shù)對(duì)BCL11A基因敲除，使得造血干細(xì)胞中γ珠蛋白的表達(dá)上調(diào)，β珠蛋白表達(dá)下降，從而產(chǎn)生胎兒血紅蛋白HbF。

       神經(jīng)系統(tǒng)疾病

       據(jù)參考資料內(nèi)容顯示，大約60%的單基因病最終都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，截止目前很多引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因突變類型基本得以確認(rèn)。

       而基因載體遞送技術(shù)，可通過(guò)一次給藥將治療基因轉(zhuǎn)入神經(jīng)元或其他神經(jīng)細(xì)胞中，且具有長(zhǎng)期療效，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中有很大的優(yōu)勢(shì)，如利用AAV遞送到帕金森病患者大腦中的芳香氨基酸脫羧酶就可持續(xù)表達(dá)4年，而在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中則可持續(xù)表達(dá)15年。

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開資料整理

       在FDA批準(zhǔn)的10款基因療法中，2022年獲批用于活動(dòng)性腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的SKYSONA就是唯一一款用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因療法，其利用Lenti-D慢病毒載體（LVV）進(jìn)行體外轉(zhuǎn)導(dǎo)，將ABCD1基因的功能拷貝添加到患者自身的造血干細(xì)胞（HSC）中，從而盡可能地保留神經(jīng)功能，包括保留運(yùn)動(dòng)功能和溝通能力。

       神經(jīng)肌肉疾病

       在罕見病領(lǐng)域中有很大一部分的疾病屬于神經(jīng)肌肉病，其主要影響神經(jīng)肌肉單元的一個(gè)或多個(gè)組成部分，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和骨骼肌兩個(gè)部分。最顯著的例子就是杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和脊髓性肌肉萎縮癥。

       同時(shí)，由于這類神經(jīng)肌肉疾病大多具有明確的遺傳缺陷和單基因病性質(zhì)，使得基因治療成為該領(lǐng)域被寄予厚望的治療方法。

FDA批準(zhǔn)的“神經(jīng)肌肉罕見病”新藥

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開資料整理

       以I型脊髓性肌萎縮（SMA）為例，其是SMN1基因異常所致的新生兒急性致命性神經(jīng)肌肉疾病中，利用可穿越血腦屏障的AAV9載體，以靜脈注射的方式將攜帶的SMN1基因遞送給SMA嬰幼兒，使受試患兒的生存時(shí)間大大延長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)功能也得到改善。

       2019年批準(zhǔn)的Zolgensma與2023年批準(zhǔn)的Elevidys，就是FDA唯二批準(zhǔn)用于神經(jīng)肌肉罕見病治療的基因療法。

       視網(wǎng)膜及視神經(jīng)疾病

       據(jù)參考資料顯示，生理狀態(tài)下，血視網(wǎng)膜屏障和血房水屏障2套血眼屏障的存在使得眼睛的免疫系統(tǒng)相對(duì)獨(dú)立，因此采用視網(wǎng)膜下注射AAV的方式局部遞送目的基因入細(xì)胞，可有效避免抗原誘發(fā)的炎癥免疫反應(yīng)，是基因治療視網(wǎng)膜及視神經(jīng)疾病的一大優(yōu)勢(shì)。

FDA批準(zhǔn)的“視網(wǎng)膜及視神經(jīng)罕見病”新藥

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開資料整理

       2017年，F(xiàn)DA歷史第一款獲批上市的基因治療藥物L(fēng)uxturna，就是針對(duì)的雙等位基因RPE65突變相關(guān)性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良，其通過(guò)視網(wǎng)膜下注射的方式遞送AAV載體中的人類RPE65基因的正確編碼序列到視網(wǎng)膜色素上皮，實(shí)現(xiàn)真正意義上的“重見光明”。

       加速趕超

       國(guó)內(nèi)罕見病基因療法研發(fā)火熱

       與海外相比，我國(guó)罕見病基因治療起步較晚，現(xiàn)階段罕見病基因療法管線僅有美國(guó)的1/3左右，且多數(shù)基因療法尚處于臨床前期，但由于我國(guó)較大的患者基數(shù)，大量基因療法基礎(chǔ)研究的進(jìn)步與相關(guān)人才爆發(fā)，我國(guó)罕見病基因治療的發(fā)展速度遠(yuǎn)高于全球平均水平，截至目前，基因療法的臨床試驗(yàn)數(shù)量?jī)H次于美國(guó)，增速全球第一。

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       政策上，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)針對(duì)基因療法形成了由法律法規(guī)、管理制度與指南文件組成的初步完善的審批流程和監(jiān)管體系，且藥品審評(píng)中心還多次發(fā)布了基因治療的相關(guān)指導(dǎo)文件，例如2021年12月的《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》等，對(duì)國(guó)內(nèi)基因治療的支持態(tài)度明顯，推動(dòng)作用巨大。

圖片來(lái)源：至善唯新、金斯瑞

       藥品研發(fā)方面，據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，截至目前國(guó)內(nèi)原研的基因療法共有80余款管線進(jìn)入了臨床階段，其中近一年活躍的臨床III期管線有3款，分別是朗昇生物的LX-101、諾思蘭德生物的VM-202、信致醫(yī)藥的BBM-H901，活躍II期管線則相對(duì)較多，共計(jì)14款，其中絕大多數(shù)適應(yīng)癥均圍繞罕見病與眼科疾病布局，基本符合基因治療的根本特性，如包括血友病、β地中海貧血以及老年性黃斑變性。

近一年國(guó)內(nèi)原研活躍基因療法（部分）

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       按照目前國(guó)內(nèi)基因治療的發(fā)展速度，很難想象未來(lái)5-10年，會(huì)有多少相關(guān)研究得以落地，相關(guān)藥品得以上市，趕超海外市場(chǎng)或許并非遙不可及。

       結(jié)語(yǔ)與展望

       基因治療作為一種新興的治療手段，原則上有望解決所有單基因病的治療困境，而作為單基因病集中地的罕見病領(lǐng)域則也最有望取得率先突破。

       目前來(lái)講，基因遞送技術(shù)已經(jīng)被應(yīng)用于多項(xiàng)罕見遺傳病的臨床試驗(yàn)，涵蓋眼病、血液病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多個(gè)領(lǐng)域，AAV作為當(dāng)下最安全、長(zhǎng)效的病毒載體，是治療罕見單基因病最被寄予厚望的平臺(tái)，有望在未來(lái)5—10年里全面爆發(fā)。另外，基因編輯技術(shù)的應(yīng)用愈發(fā)熟練，技術(shù)走向了成熟，也使原有因致病基因過(guò)大，超出病毒載體的包裝限制而不能運(yùn)用基因遞送方法治療的疾病得到了突破性進(jìn)展，第一款基因編輯療法Casgevy獲批上市不僅拉開了基因治療的新序幕，后續(xù)TALEN/ZFN/堿基編輯等基因編輯技術(shù)也在迅速發(fā)展中，前途不可限量。

       但是，基因治療作為一種復(fù)雜療法，要想應(yīng)用至臨床來(lái)治療更多更廣泛的遺傳性罕見病，尚存在諸多問題亟待解決，如改善整合基因載體和脫靶效應(yīng)帶來(lái)的遺傳毒性、控制靶基因體內(nèi)的表達(dá)量維持在有效治療疾病水平、在不降低其活性的基礎(chǔ)上延長(zhǎng)半衰期、解決倫理問題和高昂的治療費(fèi)用等。

       在這些方面，全球基因療法的研發(fā)企業(yè)和CDMO企業(yè)也在積極布局，從研發(fā)與技術(shù)上、從工藝端，應(yīng)對(duì)工藝難點(diǎn)，降低工藝成本和偏差，如博騰股份旗下的博騰生物，作為細(xì)胞與基因治療CRO+CDMO公司，可以提供基因編輯CRO服務(wù)與質(zhì)粒和AAV相關(guān)CDMO服務(wù)，已投入運(yùn)行的10條病毒載體線可完全滿足基因治療產(chǎn)品的臨床期與商業(yè)生產(chǎn)需要。

       前路漫漫亦燦燦，唯愿更多有識(shí)之士能共同努力，為更多罕見病患者的基因治療需求奮斗終生，讓更多幻想能成為現(xiàn)實(shí)。

       參考資料：

       宣建偉,孫巧.中國(guó)罕見病藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估適用模型與支付閾值參考標(biāo)準(zhǔn)探討[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志,2019(9).

       李玉歡，李偉.罕見病的基因治療研究進(jìn)展.《罕少疾病雜志》，2023（3）

       桂怡婷，李強(qiáng)，桂永浩.罕見病的基因治療應(yīng)用與展望.《臨床兒科雜志》.2020（10）

       基因療法在罕見病上的應(yīng)用，勁帆生物，2023-03-31

       百億罕見病市場(chǎng)，基因療法或?yàn)槠凭种?，同寫意?023-04-12