在不眠之夜輾轉(zhuǎn)反側(cè)的人都知道，長期睡眠不足會(huì)大大影響我們的工作和生活狀態(tài)。以往的研究表明，睡眠不足與老年人認(rèn)知能力下降有關(guān)，被認(rèn)為是阿爾茨海默病 (AD) 的危險(xiǎn)因素，但其潛在機(jī)制仍不清楚。
在一項(xiàng)來自美國圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究中，研究人員使用不同的基因小鼠模型來研究睡眠不足的影響，這些模型在大腦中過量產(chǎn)生淀粉樣蛋白沉積物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，睡眠不足可能會(huì)降低大腦中的免疫細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。該研究題為“Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice”，發(fā)表在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE雜志。
來源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285
不規(guī)則的睡眠模式與患神經(jīng)退行性疾病相關(guān)癡呆等疾病有關(guān)。睡眠不足已被證明會(huì)影響記憶鞏固、大腦廢物清除以及炎癥的神經(jīng)膠質(zhì)形態(tài)變化。該團(tuán)隊(duì)以往的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠和人類的急性睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致腦間質(zhì)液和腦脊液 (CSF) 中的兩種蛋白質(zhì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速增加，這兩種蛋白質(zhì)構(gòu)成了最常見的神經(jīng)退行性癡呆的關(guān)鍵病理特征—阿爾茨海默氏病 (AD)。
此外，小鼠長期睡眠不足會(huì)增加小鼠大腦中的淀粉樣蛋白-β (Aβ) 斑塊。這有力地表明，生命早期的睡眠不足可能會(huì)引發(fā)大腦中的病理機(jī)制，從而加速神經(jīng)退行性疾病的發(fā)作和進(jìn)展。
最近發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的幾種免疫調(diào)節(jié)基因的變異體，包括 2 型骨髓細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體 (TREM2)，會(huì)增加患 AD 的風(fēng)險(xiǎn)。因此，作者研究了慢性睡眠剝奪是否影響野生型 (WT) 小鼠和淀粉樣蛋白斑沉積 5xFAD 小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞功能，并且進(jìn)一步研究 TREM2 作為 AD 病理學(xué)中的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)成分是否是必需的。
作者首先探究了慢性睡眠剝奪對(duì) Aβ 斑塊病理學(xué)的影響，當(dāng)小鼠 2.5 個(gè)月大時(shí)大腦中開始出現(xiàn) Aβ 斑塊，睡眠剝奪實(shí)驗(yàn)就開始，并持續(xù)超過 6 周，之后對(duì)小鼠進(jìn)行安樂死，以研究大腦中早期斑塊沉積的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪的小鼠睡眠百分比和睡眠時(shí)間長度都在下降。此外作者發(fā)現(xiàn)，長期睡眠剝奪增加了小分子X34染色的纖維狀A(yù)β斑塊和總體免疫陽性Aβ斑塊。免疫陽性 Aβ 斑塊積累的增加僅存在于睡眠剝奪的5xFAD/T2 CV小鼠中，而在TREM2功能喪失的小鼠中未發(fā)現(xiàn)。
來源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285
總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，正常的 TREM2 功能對(duì)于調(diào)節(jié) 5xFAD 小鼠模型中的 Aβ 沉積非常重要，并且 TREM2 是睡眠剝奪對(duì)淀粉樣蛋白沉積的影響所必需的。
作者接下來通過檢查反應(yīng)性和穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物的變化來研究睡眠剝奪是否影響小膠質(zhì)細(xì)胞功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪后，表達(dá) P2RY12和 TMEM119的穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞群顯著減少。睡眠剝奪的小鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體和反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物增加，表明睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞功能降低。總體而言，這些發(fā)現(xiàn)表明，無論是否存在Aβ斑塊，TREM2 都需要促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞表型功能失調(diào)，以應(yīng)對(duì)慢性睡眠剝奪。
來源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285
由于作者觀察到睡眠剝奪引起的淀粉樣蛋白斑塊負(fù)擔(dān)增加以及 CD68 +小膠質(zhì)細(xì)胞增加以及這些細(xì)胞中纖維狀 Aβ 的增加，作者假設(shè)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的 Aβ 降解可能會(huì)受損并且無法應(yīng)對(duì)細(xì)胞需求由睡眠不足引起的代謝壓力引起。為了解決這一假設(shè)，作者使用透射電子顯微鏡研究了溶酶體形態(tài)，發(fā)現(xiàn)長期睡眠剝奪會(huì)導(dǎo)致溶酶體增大。
此外，在缺乏 Aβ 斑塊的情況下，睡眠剝奪是損害小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體功能的主要代謝應(yīng)激源，這也可能導(dǎo)致無法處理和排泄底物的神經(jīng)元的額外負(fù)擔(dān)，特別是在小膠質(zhì)細(xì)胞功能失調(diào)的情況下。
來源：DOI: 10.1126/scitranslmed.ade6285
作者最后又分析腦脊液來進(jìn)一步研究睡眠不足是否導(dǎo)致蛋白質(zhì)組的整體變化，以確定在存在或不存在 Aβ 斑塊的情況下與睡眠和 TREM2 基因型相關(guān)的變化獨(dú)特或相似的蛋白水解過程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管 TREM2 或β -淀粉樣前體蛋白 (APP) 等其他遺傳因素可能補(bǔ)償或影響睡眠剝奪引發(fā)的特定途徑，但睡眠不足最終會(huì)導(dǎo)致代謝功能障礙。
總之，該研究結(jié)果表明，慢性睡眠不足在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥和代謝反應(yīng)以及大腦中 Aβ 斑塊負(fù)擔(dān)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究提出了有關(guān)繪制疾病進(jìn)展早期變化的重要問題，并表明睡眠不足、Aβ、TREM2 和小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性之間存在相互作用。
根據(jù)梅奧診所的數(shù)據(jù)，估計(jì)有 25% 患有輕度至中度疾病的人睡眠受到干擾，而當(dāng)病情嚴(yán)重時(shí)，估計(jì)有 50% 的人存在睡眠問題?？梢姵渥愕乃哂卸嘀匾?，2024年才剛剛開始，祝愿大家都能夠有充足的睡眠，健康的身體！
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