很多人都知道“吸煙有害健康”，這句話甚至印在了香煙盒上。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期吸煙會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，但吸煙究竟是如何讓細(xì)胞更易發(fā)生癌變的？
近來(lái)，加拿大安大略省癌癥研究所（OICR）相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志上發(fā)表的研究揭示了其中的秘密[1]。這一研究將吸煙、活性氧（ROS）或APOBEC活性增強(qiáng)與無(wú)義突變聯(lián)系起來(lái)，表明吸煙會(huì)減少抑癌相關(guān)蛋白的形成，讓細(xì)胞增殖更加難以控制。
DOI：10.1126/sciadv.adh3083.
SGM在吸煙、APOBEC和ROS癌癥基因組特征中過(guò)度表達(dá)
單堿基替換（SBS）特征是癌癥基因組突變過(guò)程的指標(biāo)，對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)探索了SBS特征的蛋白質(zhì)編碼影響，采用計(jì)算機(jī)工具分析12341個(gè)腫瘤樣本的DNA，這些樣本涉及到了18種不同的腫瘤類(lèi)型。最終發(fā)現(xiàn)，與吸煙有關(guān)的腫瘤樣本中，DNA上會(huì)存留大量基因印記，累積了許多無(wú)義突變。
進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)專(zhuān)注于誘導(dǎo)蛋白質(zhì)截短和功能喪失（LOF）的最 具破壞性的一類(lèi)SNV——SGM，發(fā)現(xiàn)SGM在吸煙、APOBEC活性和ROS三個(gè)主要突變過(guò)程的SBS特征中過(guò)度表達(dá)。對(duì)此，結(jié)合所有癌癥類(lèi)型的樣本進(jìn)行了泛癌分析，發(fā)現(xiàn)吸煙、APOBEC和ROS特征都具有非常強(qiáng)的SGM富集。這些結(jié)果表明吸煙的外源性突變過(guò)程以及APOBEC活性和ROS的內(nèi)源性過(guò)程似乎是破壞性蛋白質(zhì)截短突變的主要驅(qū)動(dòng)因素，這些突變可能直接影響癌癥中的蛋白質(zhì)功能和調(diào)節(jié)。
DOI：10.1126/sciadv.adh3083.
SBS特征通過(guò)靶向遺傳密碼誘導(dǎo)蛋白質(zhì)截短突變
為了探索SGM在三大突變過(guò)程中富集的遺傳機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)研究了最常被終止密碼子取代的氨基酸類(lèi)型，重點(diǎn)關(guān)注肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌中的吸煙、APOBEC和ROS特征，發(fā)現(xiàn)幾種突變類(lèi)型的氨基酸經(jīng)常被終止密碼子取代。
進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)谷氨酸（Glu）殘基在所有三個(gè)突變特征中都顯示出強(qiáng)烈的終止密碼子取代富集。研究團(tuán)隊(duì)將這些統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)整合到一個(gè)機(jī)制模型中，最終證實(shí)了遺傳密碼通過(guò)吸煙、APOBEC和ROS的突變過(guò)程解釋了SGM的發(fā)生。
DOI：10.1126/sciadv.adh3083.
具有截短突變的驅(qū)動(dòng)基因和通路
研究團(tuán)隊(duì)探索了這些突變是不是發(fā)生在特定基因上，從而改變SGM特征功能。對(duì)此，團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)研究了六種類(lèi)型的癌癥，鑒定了56個(gè)具有顯著富集吸煙APOBEC和ROS特征的SGM基因，鑒定出幾種核心抑癌基因，如TP53、FAT1、CDH1、RB1、NF1和APC。這一發(fā)現(xiàn)表明抑癌基因功能被改變，阻止異常增殖的能力已經(jīng)極大減弱。
為了進(jìn)一步從功能上解釋突變，研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)先選擇癌癥類(lèi)型的SGM基因，富集分析后突出了細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)以及細(xì)胞增殖和發(fā)育等生物學(xué)過(guò)程和途徑。大多數(shù)檢測(cè)到的途徑在多種癌癥類(lèi)型中被確定，這些途徑發(fā)揮作用離不開(kāi)癌癥中的吸煙信號(hào)和APOBEC信號(hào)。因此，這些突變過(guò)程產(chǎn)生的SGM匯聚到抑癌基因和癌癥途徑，從而促進(jìn)LOF、腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展。
綜上所述，吸煙、APOBEC和ROS的突變特征富集于重要癌癥基因的截短突變中。
DOI：10.1126/sciadv.adh3083.
SGM特征的臨床和分子關(guān)聯(lián)
我們量化了SGM在單個(gè)癌癥基因組中的突變過(guò)程。在肺癌中檢測(cè)到最多的吸煙特征中SGM數(shù)量，在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)APOBEC特征相關(guān)最多，ROS相關(guān)的SGM雖然在癌癥基因組中總體上較少見(jiàn)，但在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中最為明顯。
接下來(lái)研究了SGM特征在癌癥亞型水平上的活性。在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的原發(fā)性肺腺癌（LUAD）和鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）以及HMF數(shù)據(jù)集中的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌中檢測(cè)到吸煙特征SGM的積累。APOBEC與乳腺癌SGM的關(guān)聯(lián)也在主要的組織學(xué)和分子癌癥亞型中得到證實(shí)，并且在原發(fā)性乳腺癌和源自乳房的轉(zhuǎn)移性癌癥中也被檢測(cè)到。此外，產(chǎn)生SGM的突變過(guò)程在肺癌和乳腺癌亞型癌癥中都很活躍。
進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)在TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中根據(jù)肺癌患者吸煙史背景展開(kāi)SGM評(píng)估。發(fā)現(xiàn)相比于有吸煙史的患者，終身不吸煙者的癌癥基因組吸煙相關(guān)SGM較少，而終身吸煙患者吸煙相關(guān)SGM明顯高于終身不吸煙或長(zhǎng)期戒煙患者?；诖?，肺癌基因組中的SGM可較大程度歸因于終生吸煙活動(dòng)。
DOI：10.1126/sciadv.adh3083.
小結(jié)
總體而言，突變過(guò)程和SGM的臨床和分子關(guān)聯(lián)為腫瘤異質(zhì)性和患者預(yù)后提供了見(jiàn)解，并對(duì)生物標(biāo)志物和治療開(kāi)發(fā)具有潛在意義。
“吸煙有害健康”是毋庸置疑的，這項(xiàng)研究提供了進(jìn)一步的證據(jù)，證明吸煙對(duì)人類(lèi)健康造成了嚴(yán)重傷害，特別是導(dǎo)致DNA突變，從而增加癌癥等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了戒煙或避免吸煙對(duì)健康的重要性。
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