2023年11月12日，Verve Therapeutics 在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）的會(huì)議上公布了其堿基編輯療法 Verve -101 的1b期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，該療法在控制“壞膽固醇”水平方面取得了有希望的結(jié)果，一次注射可以將試驗(yàn)參與者血液中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低高達(dá)55% 。
這是一個(gè)巨大的科學(xué)里程碑事件，第一次證明了在人類(lèi)身上使用堿基編輯技術(shù)已經(jīng)產(chǎn)生了臨床效果。從臨床的角度來(lái)看，這有可能開(kāi)辟一種治療冠狀動(dòng)脈疾病的新方法，可能讓患者一次治療、終身有效，而無(wú)需長(zhǎng)期用藥。
Verve -101 是首 個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的體內(nèi)堿基編輯療法，于去年開(kāi)始在新西蘭和英國(guó)開(kāi)始了臨床試驗(yàn)，但去年11月，其在美國(guó)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)被 FDA 暫停，而在上個(gè)月，在 Verve 提交了該療法的劑量遞增部分的中期臨床數(shù)據(jù)后，F(xiàn)DA 解除了限制，批準(zhǔn)在美國(guó)進(jìn)行這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
該療法旨在通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的堿基編輯器（Base Editor）永 久關(guān)閉肝臟中 PCSK9 基因的表達(dá)，從而降低低密度脂蛋白膽固醇水平，以實(shí)現(xiàn)對(duì)包括雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）在內(nèi)的心血管疾病的預(yù)防和治療。
然而，這次臨床試驗(yàn)中有兩起嚴(yán)重不良事件，其中包括一起死亡事件，這引發(fā)了外界對(duì)于該療法安全性的擔(dān)憂。Verve 的股價(jià)在臨床試驗(yàn)結(jié)果公布后暴跌超過(guò)40%，市值降至不足6億美元，一天后其股價(jià)適度恢復(fù)，最新市值為6.87億美元。
2016年，劉如謙（David Liu）團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表論文，首次開(kāi)發(fā)了堿基編輯器（Base Edtior），通過(guò)將脫氨酶與切割活性喪失的Cas9蛋白結(jié)合，在不依賴 DNA 雙鏈斷裂的情況下，實(shí)現(xiàn)對(duì)單個(gè)堿基的定向修改。此后，劉如謙團(tuán)隊(duì)等對(duì)堿基編輯器不斷進(jìn)行了不斷改進(jìn)和擴(kuò)展。
Verve Therapeutics 由著名心臟病專家 Sekar Kathiresan 等人創(chuàng)立，致力于通過(guò)堿基編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)心臟病預(yù)防療法，實(shí)現(xiàn)一次注射，永 久預(yù)防心臟病。
Verve-101 療法正是基于堿基編輯技術(shù)，使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送腺嘌呤堿基編輯器的 mRNA 和靶向 PCSK9 基因的 gRNA，注射到體內(nèi)后，納米顆粒被肝細(xì)胞吸收，堿基編輯器進(jìn)入肝細(xì)胞的細(xì)胞核，對(duì) PCSK9 基因特定序列造成 A·T 到 G·C 的精確修改，從而導(dǎo)致該基因的表達(dá)關(guān)閉，阻止肝細(xì)胞產(chǎn)生 PCSK9 蛋白。
之所以關(guān)閉 PCSK9 基因，是因?yàn)槠浔磉_(dá)的 PCSK9 蛋白能夠與與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDL-R）結(jié)合，使 LDL-R 降解，從而升高血漿中低密度脂蛋白水平。低密度脂蛋白是一種富含膽固醇的脂蛋白，當(dāng)其過(guò)量時(shí)，它攜帶的膽固醇會(huì)在動(dòng)脈壁上積累，容易引起動(dòng)脈硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白也被稱為“壞膽固醇”。
如果降低 PCSK9 基因的表達(dá)或抑制 PCSK9 蛋白與 LDL-R 的結(jié)合，就能降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平，從而預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。
現(xiàn)有的藥物，都是在基因轉(zhuǎn)錄水平（例如使用siRNA藥物靶向PCSK9的mRNA）或表達(dá)水平（例如PCSK單抗或小分子藥物靶向PCSK9蛋白）起作用，但這些療法或藥物都是治標(biāo)不治本，需要長(zhǎng)期服用藥物或注射，而通過(guò)堿基編輯，在 DNA 層面治療，就能實(shí)現(xiàn)一次性注射，永 久防止心血管疾病，既解除了長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的負(fù)擔(dān)，還能節(jié)省治療費(fèi)用。
Verve 公司在10名患有危及生命的雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者中試驗(yàn)了Verve-101 療法，這些患者從出生起就伴隨著 LDL 水平升高，有些在兒童時(shí)期出現(xiàn)了心臟病發(fā)作，他們還患有嚴(yán)重的晚期冠狀動(dòng)脈疾病，因此需要服用最大劑量的降脂藥，例如他汀類(lèi)藥物。
在接受 VERVE-101 療法之前，他們平均 LDL 水平為193 mg/dL。在治療28天后，他們的 PCSK9 水平最多降低了84%，低密度脂蛋白膽固醇膽固醇（LDL-C）水平最多下降了55%，與傳統(tǒng)治療相比，這一降幅很大，之前沒(méi)有在他汀類(lèi)藥物中看到如此大的下降幅度。
在接受高劑量 VERVE-101 治療的參與者中（0.6mg/kg劑量）， LDL-C 的55%的降幅持續(xù)了6個(gè)月。而此前在猴子中進(jìn)行的臨床前研究顯示，單次 VERVE-101 治療對(duì) LDL-C 的效果持續(xù)了2.5年。通過(guò)堿基編輯策略獲得了持久的低密度脂蛋白降低，這是以前從未做到過(guò)的。
然而，這項(xiàng)治療也出現(xiàn)了一些副作用：參與者經(jīng)歷了短暫的流感樣癥狀，包括發(fā)燒、頭痛和身體疼痛，以及肝酶的暫時(shí)性增加，這些癥狀在幾天內(nèi)恢復(fù)正常。
但兩起更嚴(yán)重的不良事件引起了一些擔(dān)憂。這10名參與者中有2人經(jīng)歷了心血管事件，其中一人在接受治療15周后死于心臟病發(fā)作，另一人在接受治療1天后心臟病發(fā)作。獨(dú)立的安全委員評(píng)估顯示，第一起不良事件在患有這種晚期心臟病的人中是預(yù)料之中的，與治療無(wú)關(guān)。而第二起不良事件被認(rèn)為可能與治療有關(guān)。委員會(huì)建議繼續(xù)試驗(yàn)試驗(yàn)，無(wú)需改變治療方案。
盡管如此，在結(jié)果公布后， Verve 的股價(jià)仍暴跌了40% 。一些研究人員認(rèn)為，安全問(wèn)題是罪魁禍?zhǔn)?，并表示基因療法?yīng)該優(yōu)先用于那些無(wú)藥可醫(yī)的疾病。
值得一提的是，就在上個(gè)月，禮來(lái)公司與堿基編輯公司 Beam Therapeutics 達(dá)成了總額6億美元的合作，其中預(yù)付款高達(dá)2.5億美元，以獲得 Beam 持有的 Verve 開(kāi)發(fā)的堿基編輯療法的選擇權(quán)。包括兩款靶向 PCSK9 的堿基編輯療法，靶向 ANGPTL3 的堿基編輯療法，治療高脂蛋白a的動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的新型基因編輯療法，以及一款未公開(kāi)靶點(diǎn)的堿基編輯療法。
Verve 公司表示，計(jì)劃在2024年上半年啟動(dòng) Verve -102 療法的1期臨床試驗(yàn)，Verve -101 與 Verve -102 具有相同的表達(dá)腺嘌呤堿基編輯器（ABE）的 mRNA 和相同的靶向 PCSK9 的 gRNA，唯一的區(qū)別是，Verve -101 使用 LNP 作為遞送載體，而 Verve -102 使用公司公司專有的 GalNAc-LNP 遞送系統(tǒng)。
Verve-201 療法，使用 GalNAc-LNP 遞送堿基編輯器以永 久關(guān)閉肝臟中 ANGPTL3 基因表達(dá)，降低 LDL-C 和甘油三酯水平，用于治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）和難治性高膽固醇血癥。
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