由于Claudin 18.2在胃癌、胰腺癌等實(shí)體腫瘤中具有高度的選擇性及穩(wěn)定的表達(dá)，近年來(lái)已成為腫瘤領(lǐng)域的熱門(mén)分子靶點(diǎn)，藥物研發(fā)路線(xiàn)有單克隆抗體、雙特異性抗體、ADC、CAR-T等前沿方向，已成為腫瘤治療領(lǐng)域的新寵。

       但是截至目前，全球尚未有一款Claudin18.2產(chǎn)品獲批上市。首 款Claudin18.2產(chǎn)品何時(shí)到來(lái)一直備受關(guān)注，在全球的諸多候選藥物中，Zolbetuximab跑得最快，可惜經(jīng)歷了半年多的等待，近日，Zolbetuximab遺憾地等來(lái)了被FDA拒批的消息，不禁讓人心里充滿(mǎn)疑問(wèn)：Claudin18還值得期待嗎？

       全球首 款

       被FDA拒批的Claudin18.2

       1月9日，安斯泰來(lái)收到了FDA發(fā)出的暫時(shí)拒絕批準(zhǔn)Zolbetuximab（IMAB362）的上市申請(qǐng)的完整回復(fù)函，Zolbetuximab是全球進(jìn)展最快的Claudin18.2靶向藥，極具“First in class”潛力。

       Zolbetuximab最早是安斯泰來(lái)子公司Ganymed開(kāi)發(fā)的一款Claudin18.2單抗，臨床前研究表明，Zolbetuximab通過(guò)激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑（抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性和補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性）誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

       在2016 ASCO上，Zolbetuximab驚艷亮相并且以?xún)?yōu)異的臨床數(shù)據(jù)成為當(dāng)年會(huì)議上最大亮點(diǎn)。很快，當(dāng)時(shí)處于II期臨床階段的Zolbetuximab被嗅覺(jué)敏銳的安斯泰來(lái)看上，并斥資14億美元收購(gòu)Ganymed，將Zolbetuximab收入囊中。

       在安斯泰來(lái)手里，Zolbetuximab的研發(fā)順利推進(jìn)，2022年11月和12月，安斯泰來(lái)接連公布Zolbetuximab的兩項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床SPOTLIGHT和GLOW的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示其與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用，可以延長(zhǎng)CLDN18.2晚期胃癌或胃食管交界癌患者的生存期，臨床數(shù)據(jù)振奮人心。

       FDA基于卓越的數(shù)據(jù)，2023年7月授予了Zolbetuximab用于一線(xiàn)治療不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性、HER2陰性、胃或胃食管交界處 (GEJ) 患者的優(yōu)先審批資格，目標(biāo)行動(dòng)日期定為2024年1月12日。

       本次FDA的拒批讓信心滿(mǎn)滿(mǎn)的安斯泰來(lái)有些猝不及防，也出乎很多人的意料，因?yàn)閆olbetuximab的上市申請(qǐng)所依賴(lài)的SPOTLIGHT和GLOW研究實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不但成功驗(yàn)證了Claudin18.2的成藥性，而且數(shù)據(jù)在安全性、有效性等方面并未出現(xiàn)問(wèn)題。根據(jù)安斯泰來(lái)收到的回復(fù)函中，F(xiàn)DA并沒(méi)有對(duì)Zolbetuximab的臨床數(shù)據(jù)提出任何疑問(wèn)，也沒(méi)有要求開(kāi)展額外的臨床試驗(yàn)，只是指出Zolbetuximab第三方生產(chǎn)工廠未解決的缺陷。

       對(duì)于Zolbetuximab而言，這算是被拒批之外的一大利好消息，安斯泰來(lái)表示，這些生產(chǎn)缺陷不會(huì)造成任何安全性和有效性數(shù)據(jù)的隱患，目前正在與FDA和第三方制造商密切合作，以盡快解決該缺陷。

       此外，除美國(guó)，安斯泰來(lái)已先后在中國(guó)、日本、歐洲提交Zolbetuximab的上市申請(qǐng)，Zolbetuximab依然值得期待。

       Claudin18.2：

       消化道癌的潛力靶點(diǎn)

       Claudin18.2是一種緊密連接蛋白，作為Claudin蛋白家族的一員，最早于1998年被發(fā)現(xiàn)，特異性表達(dá)于胃上皮細(xì)胞，參與構(gòu)成胃上皮細(xì)胞間緊密連接，在維持正常細(xì)胞的屏障功能、滲透作用、細(xì)胞極性、細(xì)胞間傳輸和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面發(fā)揮重要作用。

       在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白會(huì)遭到破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2表位暴露出來(lái)，成為特定的靶點(diǎn)。同時(shí)，Claudin18.2基因也會(huì)出現(xiàn)異常激活，高度選擇性、穩(wěn)定地表達(dá)于特定腫瘤組織。

       Claudin蛋白結(jié)構(gòu)示意圖

       Claudin18.2最初被發(fā)現(xiàn)能持續(xù)、穩(wěn)定地高表達(dá)于多種胃癌組織，后來(lái)被發(fā)現(xiàn)也能在乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細(xì)胞肺癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常激活和過(guò)度表達(dá)，尤其好發(fā)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，包括胃癌（70%）、胰腺癌（50％）、食管癌（30％）等，并且不僅限于原發(fā)病灶，在轉(zhuǎn)移灶中也有表達(dá)，這使得Claudin18.2的高度選擇性使得它成為一個(gè)理想的腫瘤治療靶點(diǎn)（胃癌、胰腺癌等）。

       據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2025年全球胃癌藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)303億美元，2023年將達(dá)460億美元，市場(chǎng)需求龐大。由于胃癌患者早期缺乏典型的癥狀，難以自查，一旦確診，超過(guò)70%的胃癌患者就診時(shí)已為晚期，失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，而且胃癌整體預(yù)后較差，5年生存率僅為10%~30%，治療形勢(shì)嚴(yán)峻。

       另外，2022年，全球胰腺癌發(fā)病人數(shù)達(dá)到約51.2萬(wàn)人，預(yù)計(jì)于2024年增長(zhǎng)至54.2萬(wàn)人，并進(jìn)一步增至2030年的63.9萬(wàn)人，且2030年胰腺癌在全球的死亡率將位居第2位。胰腺癌已被證明難以用常規(guī)藥物治療，并且對(duì)早期的免疫療法產(chǎn)生了一定抗性，部分原因是由于腫瘤周?chē)嬖谥窈竦睦w維冠層，抑制了治療藥物和免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，這一領(lǐng)域仍需要更加有效的治療手段。

       目前，全球范圍內(nèi)尚無(wú)用于胰腺癌的生物制劑，現(xiàn)有的免疫療法如PD-(L)1對(duì)治療胰腺癌仍缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而Claudin 18.2在胰腺癌中呈現(xiàn)出高表達(dá)的特性，未來(lái)有望打破胰腺癌現(xiàn)有的治療格局。

       談到目前已上市的腫瘤靶向藥，必定繞不開(kāi)HER2靶點(diǎn)。至今，因?yàn)镠ER2針對(duì)大癌種且是理想的成藥靶點(diǎn)，仍是藥企攻堅(jiān)的核心靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)HER2基因異常在很多疾病中發(fā)生，約20%的乳腺癌中觀察到HER2過(guò)表達(dá)，約22.1%的胃癌為HER2過(guò)表達(dá)，事實(shí)證明HER2靶向藥物上市備受青睞，尤其第一三共的Enhertu，一上市就屢創(chuàng)銷(xiāo)售神話(huà)。

       Claudin18.2在胃癌患者中的高表達(dá)陽(yáng)性率超過(guò)了HER2，極有可能是繼HER2之后腫瘤（尤其胃癌、胰腺癌）的第二重要靶點(diǎn)。

       國(guó)內(nèi)賽道未結(jié)果先開(kāi)“卷”

       自安斯泰來(lái)引進(jìn)Zolbetuximab，國(guó)內(nèi)外企業(yè)的目光開(kāi)始轉(zhuǎn)移到Claudin18.2身上。之后Zolbetuximab兩項(xiàng)Ⅲ期研究達(dá)到主要終點(diǎn)，Claudin18.2成藥性被驗(yàn)證，Claudin18.2賽道的企業(yè)信心倍增，開(kāi)始無(wú)限憧憬Claudin18.2的未來(lái)，幾年內(nèi)賽道內(nèi)外聚集了眾多玩家。

       我國(guó)是消化道癌癥的高發(fā)國(guó)家，Claudin18.2在消化道癌癥治療上的巨大潛力，使得國(guó)內(nèi)藥企積極投身Claudin18.2靶向藥物的研發(fā)，目前管線(xiàn)數(shù)量和技術(shù)路線(xiàn)在全球范圍內(nèi)均處于前沿地位。

       據(jù)醫(yī)藥魔方Nextpharma數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，全球共有近50款處于臨床開(kāi)發(fā)階段的Claudin18.2靶向藥物，其中42款來(lái)自中國(guó)藥企。國(guó)內(nèi)Claudin18.2靶點(diǎn)不僅入局者眾，角逐的技術(shù)路線(xiàn)更是多樣，包括單抗、CAR-T、ADC和雙抗四大類(lèi)。

       臨床在研國(guó)產(chǎn)CLDN18.2靶向藥物

       從臨床進(jìn)度來(lái)看，已披露早期臨床結(jié)果的Claudin18.2靶向藥物共6款，來(lái)自科濟(jì)藥業(yè)、創(chuàng)勝集團(tuán)、天廣實(shí)和啟愈生物。創(chuàng)勝集團(tuán)Osemitamab已完成一項(xiàng)I期研究；科濟(jì)藥業(yè)CT041已完成3項(xiàng)I期研究和一項(xiàng)I/II期研究；天廣實(shí)MIL93已完成一項(xiàng)I期研究；啟愈生物Q-1802已完成一項(xiàng)I期研究。

       由于Claudin18.2在國(guó)內(nèi)多技術(shù)路線(xiàn)上百花齊放，近幾年，國(guó)外市場(chǎng)把目光紛紛投入到國(guó)內(nèi)Claudin18.2在研產(chǎn)品上，國(guó)內(nèi)企業(yè)圍繞Claudin18.2靶點(diǎn)的license out此起彼伏。2022年開(kāi)始，Claudin18.2出海腳步加速，僅2022年，就有4筆交易產(chǎn)生，總金額達(dá)34.81億美元。

       近兩年國(guó)內(nèi)Claudin18.2出海情況匯總

       從出海的Claudin18.2技術(shù)路線(xiàn)來(lái)看，ADC毋庸置疑更受青睞，2022年之后國(guó)內(nèi)的Claudin18.2共5筆授權(quán)交易，4筆圍繞Claudin18.2 ADC。據(jù)悉，已獲批進(jìn)入臨床的Claudin 18.2 ADC共8款，已經(jīng)有4款成功出海。

       阿斯利康、默沙東等跨國(guó)巨頭也紛紛出手從國(guó)內(nèi)引進(jìn)Claudin18.2潛力管線(xiàn)，尤其阿斯利康活躍度比較高，先后兩次分別從雙抗、ADC不同技術(shù)路線(xiàn)布局Claudin18.2靶點(diǎn)，2023年阿斯利康再次花11.88億美元購(gòu)入康方與樂(lè)普生物的CMG901，再次將Claudin18.2出海推向高潮。

       雖然Zolbetuximab被FDA暫時(shí)拒之門(mén)外，但是Claudin 18.2 作為一個(gè)極具潛力的靶點(diǎn)，未來(lái)依然可期！