2024年1月8日，百奧賽圖與Radiance Biopharma就HER2/Trop2雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（雙抗ADC）達成一項獨家選擇與授權協(xié)議。

       2023年12月11日，百時美施貴寶（BMS）斥資總金額最高可達84億美元引進百利天恒的BL-B01D1，創(chuàng)造了國產ADC新藥預付款新紀錄，也是中國首 個成功出海的雙抗ADC。

       接下來，讓我們來探一探全球雙抗ADC進展如何？

       PART.

       01

       ADC的耐藥性

       以及雙抗ADC的優(yōu)點

       ADC是近幾年研究非?；馃岬囊婚T領域，由抗體、連接鏈和細胞毒素三部分組成。由于抗體具有高特異性，因此，ADC可以特異性遞送高效藥物以靶向表達抗原的腫瘤細胞而降低毒副作用。

       然而，ADC藥物在治療進展中容易引起耐藥，ADC可能的耐藥機制包括以下幾種：

       1. 單抗識別的抗原水平的變化；

       2. 內部化和轉運途徑的缺陷；

       3. 溶酶體功能受損；

       4. 藥物外排泵將藥物排出細胞；

       5. 細胞毒性藥物的細胞靶標突變；

       6. 細胞周期的作用；

       7. 信號通路的激活；

       8. 細胞凋亡失調（圖1）[1]。

       圖1. ADC藥物耐藥機制

       為了克服ADC耐藥性等問題，很多藥企開始從事雙抗ADC的研發(fā)，相對于ADC，雙抗ADC有增強腫瘤靶向性，減少對正常組織的毒性以及克服因單靶點表達下降而產生的耐藥性問題等優(yōu)點。

       雙抗ADC分為兩大類，包括雙靶點ADC和雙表位ADC：

       雙靶點ADC是指靶向兩個不同的靶點設計的ADC，可以導致更好的溶酶體聚集和負載傳遞；

       雙表位ADC是指針對同一抗原上不同位點的雙特異性ADC，可以改善受體聚集并導致靶點快速內化。

       PART.

       02

       臨床在研的雙抗ADC

       全球已有多款雙抗ADC進入臨床，如臨床3期的BL-B01D1、JSKN003以及臨床2期的CBP-1008、REGN5093-M114等（表1）。

       表1. 部分臨床在研的雙抗ADC

       代表性藥物

       01

       BL-B01D1

       BL-B01D1是由百利天恒研發(fā)的全球首 個靶向EGFR和HER3的雙抗ADC，藥物/抗體比率（DAR）為8，于2021年10月19日獲得NMPA默示的臨床試驗申請許可，用于治療晚期或轉移性上皮腫瘤（圖2）[2]。

       圖2. BL-B01D1的結構

       2023年7月份，百利天恒及其子公司SystImmune共同宣布，F(xiàn)DA批準BL-B01D1的新藥申請（IND），用于轉移性或不可切除的非小細胞肺癌（NSCLC）。

       2023年ASCO會議上，BL-B01D1的治療局部晚期或轉移性實體瘤的首次人體I期研究結果被報道[3]。研究結果顯示：139例不同類型實體瘤患者接受3周方案治療，這些患者至少有一個腫瘤可評估療效。中位隨訪時間4.1個月，總體的客觀緩解率（ORR）為45.3%，中位無進展生存時間（PFS）尚未達到。

       在38例中位3線經治的EGFR突變陽性NSCLC患者中，其中34例既往接受三代EGFR-TKI治療后耐藥，ORR高達63.2%（圖3）。

       圖3. BL-B01D1的1期臨床結果

       代表性藥物

       02

       JSKN-003

       JSKN003是由康寧杰瑞自主研發(fā)的HER2雙表位ADC藥物，是在靶向HER2雙抗KN026基礎上設計和改造而來的，可同時結合HER2的兩個非重疊表位，導致雙HER2信號阻斷，達到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用的效果（圖4）。

       圖4. JSKN003的作用機制

       JSKN003的臨床試驗申請于2022年8月16日獲CDE受理，用于治療實體瘤。

       JSKN003在澳大利亞進行的治療晚期實體瘤的Ⅰ期臨床研究中，觀察到初步療效和良好的耐受性。研究結果顯示：截至2023年10月26日，在30例至少經過一次腫瘤評估的患者中，ORR為46.7%，疾病控制率（DCR）為90.0%。其中，HER2低表達乳腺癌患者的ORR為40.0%，HER2高表達乳腺癌患者的ORR為75.0%[4]。

       2023年10月7日，康寧杰瑞在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上登記了JSKN003的一項III期臨床試驗，旨在評估JSKN003對比研究者選擇化療治療HER2低表達復發(fā)或轉移性乳腺癌的有效性和安全性，隨后12月4日，這項Ⅲ期臨床研究完成首例患者給藥。

       2023年12月11日，JSKN033獲得澳大利亞Bellberry臨床研究倫理委員會批準開展Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究（JSKN033-101），用于治療HER2表達的晚期或轉移性實體瘤[5]。

       代表性藥物

       03

       CBP-1008

       CBP-1008是由同宜醫(yī)藥研發(fā)的靶向葉酸α受體（FRα）和鈣離子通道蛋白TRPV6的雙抗ADC藥物，其中FRα在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等瘤種高表達，TRPV6則在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等瘤種高表達。

       2022年的ASCO會議上，CBP-1008在晚期實體瘤患者中的Ia/Ib期研究結果被報道。

       研究結果顯示：截至2022年1月13日，106名接受至少一劑研究藥物的患者入組（Ia 期：n = 30;Ib 期：n = 76），并至少已經接受過三種治療方案。納入的腫瘤種類包括卵巢癌（OC，n=52）、三陰性乳腺癌（TNBC，n=20）、ER+/Her2+乳腺癌（BC，n=16）、肺癌（n=3）、胰腺癌（n=2）等。

       在Ia期研究中，在3例患者（0.12、0.15、0.18mg/kg，n=1）中觀察到DLT，包括4級低磷血癥、中性粒細胞減少癥、發(fā)熱性 中性粒細胞減少癥和3級高血糖、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）。最大耐受量（MTD）尚未達到。

       11例患者達到部分緩解（PR）（OC n=8，ER+/Her2+ BC n=2，TNBC n=1），30例患者達到疾病穩(wěn)定（SD）。在32例FRα和/或TRPV6陽性表達的晚期鉑類耐藥OC 患者中，觀察到6例PR和16例SD。此外，在FRα/TRPV6受體高評分的富集OC患者中，觀察到6/18 PR（33.3%）和8/18 SD（44.4%）[6]。

       代表性藥物

       04

       REGN5093-M114

       REGN5093-M114是由再生元研發(fā)的c-Met雙表位ADC，由新型接頭連接微管組裝抑制劑M114（攜帶美登素衍生物M24）與靶向MET的人IgG4p雙特異性抗體REGN5093上的賴氨酸殘基共價結合而得。

       在MET過表達的臨床前癌癥模型中，REGN5093-M114顯示出顯著劑量依賴性抗腫瘤活性。

       2023年11月份，Drilon等人報道了一項開放標簽、1/2期、首次人體、多中心劑量遞增研究，并擴大了隊列評估REGN5093-M114在MET過表達NSCLC患者中的療效（NCT04982224）的試驗方案[7]。

       REGN5093-M114將每3周靜脈注射一次，持續(xù)30分鐘，直到疾病進展、無法耐受的不良事件或研究終止。

       劑量遞增的主要目標是評估REGN5093-M114的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）和最大耐受劑量和/或推薦的2期給藥方案。PK將包括對REGN5093-M114、總抗體和有效載荷M24的評估濃度。

       劑量擴展的主要目的是評估REGN5093-M114在表達MET的NSCLC中的初步抗腫瘤活性，以客觀緩解率衡量。

       該研究兩個階段的次要目標，包括評估REGN5093-M114治療的持久性和免疫原性。

       目前，這項研究正在招募患者。截至2023年3月30日，已招募五個劑量水平的17名患者（圖5）。

       圖5. REGN5093-M114臨床試驗招募情況

       代表性藥物

       05

       AZD9592

       AZD9592是由阿斯利康基于自有ADC平臺開發(fā)的一款靶向EGFR和c-Met的雙抗ADC藥物，以新型拓撲異構酶1抑制劑為載荷，對c- Met端親和力比EGFR端高15倍，目的是減少EGFR驅動的正常組織中的毒性。

       2023年5月15日，AZD9592獲得CDE臨床試驗默認許可，擬用于單藥和與抗癌藥物聯(lián)合用藥治療晚期實體瘤。

       2023年AACR會議上，Comer等人報道了AZD9592臨床前活性數(shù)據：AZD9592單一療法在代表多種EGFR和cMET表達腫瘤類型的患者來源的異種移植（PDX）模型中顯示出體內活性，包括EGFR突變體（EGFRm）和野生型NSCLC，以及頭頸部鱗狀細胞癌；在廣泛的臨床相關劑量水平下觀察到反應（≥從基線腫瘤體積消退 30%），包括在最低劑量2 mg/kg治療EGFRm NSCLC腫瘤時，腫瘤抑制率為41%；AZD9592聯(lián)合奧希替尼在單獨使用奧希替尼治療進展的患者的PDX模型，以及代表原發(fā)性耐藥（EGFR ex20ins）的模型中，也顯示出益處[8]。

       2023年的ASCO會議上，Aggarwal等人報道了AZD9592單藥或者聯(lián)合用藥的1期試驗（EGRET）設計方案。

       試驗分為兩個部分：

       1.評估AZD9592單藥治療具有EGFRm（致敏性L858R突變或外顯子19缺失）的轉移性NSCLC或EGFR野生型或復發(fā)或轉移性HNSCC的患者；

       2. 評估AZD9592聯(lián)合奧希替尼治療EGFRm轉移性NSCLC患者。

       每個模塊將包括劑量遞增（A部分）和劑量擴展（B部分）隊列。

       A部分的主要目標是評估安全性和耐受性，并確定作為單一療法或與奧希替尼聯(lián)合治療的最大耐受劑量和/或推薦的2期AZD9592劑量。B部分的主要目標是根據RECIST v1.1通過研究者評估的ORR，來評估安全性和耐受性以及抗腫瘤活性[9]。

       代表性藥物

       06

       CBP-1018

       CBP-1018是同宜醫(yī)藥基于Bi-XDC技術平臺開發(fā)的第一款以PSMA和FRα為靶點的雙抗ADC藥物，在臨床前的研究數(shù)據中表現(xiàn)出對前列腺癌、腎細胞癌、肺腺癌和鱗癌等多種實體瘤良好的抗腫瘤效果。

       2023年的ESMO會議上，同宜醫(yī)藥臨床開發(fā)高級副總裁許沫博士報道了CBP-1018最新研究進展：截至2023年4月27日，20例患者（18例轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）、1例膀胱癌和1例輸尿管癌）以6例劑量水平（DL）入組。沒有劑量限制性毒性（DLT）或與藥物相關的死亡觀察。

       在17例可評估的mCRPC患者中，觀察到5例疾病穩(wěn)定（SD），其中9例延遲給藥，6例因COVID-19而終止。在2例患者內檢測到前列腺特異性抗原（PSA）降低50%。mCRPC患者的中位PFS為9.2個月（95%CI，1.7-9.2）。對于CBP-1018和游離MMAE的PK曲線，半衰期分別在0.54-1.15h和38.27-57.27h之間，多次給藥后兩種物質均無積累[10]。

       代表性藥物

       07

       ZW49

       ZW49是Zymeworks公司開發(fā)的靶向HER2雙表位ADC，基于trastuzumab和pertuzumab的母單抗，靶向HER2受體，具有高抗腫瘤活性和長生存期。

       2018年11月，Zymeworks和百濟神州就Zymeworks的在研HER2靶向雙特異性抗體藥物ZW25和ZW49的臨床開發(fā)和商業(yè)化達成了戰(zhàn)略合作。

       然而，2023年11月份，Zymeworks公布2023年第三季度財報時披露，百濟已終止與Zymeworks就HER2雙抗ADC ZW49項目合作。

       PART.

       03

       小結

       目前，尚無雙抗ADC獲批上市，全球有多款雙抗ADC進入臨床，大藥企也紛紛加入布局，如BMS引入百利天恒的雙抗ADC藥物，市場前景明朗，未來可期。