隨著核藥領(lǐng)域的爆火，“醫(yī)藥一哥”恒瑞早已按捺不住、毅然入局，連央視《新聞聯(lián)播》都開始報道此事。

       近日，天津恒瑞牽頭組建的天津市放射 性藥物創(chuàng)新聯(lián)合體作為天津加快推進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化的典型案例登上央視《新聞聯(lián)播》。

       事實上，天津恒瑞成立僅3年多，已經(jīng)在核藥布局方面已多次迎來重大進(jìn)展，包括取得放射 性藥品生產(chǎn)許可證、推進(jìn)4款核藥進(jìn)入臨床以及獲批籌建依托于天津恒瑞的天津市核素精準(zhǔn)診療藥物重點實驗室等。

       2024年伊始，恒瑞給了核藥市場一個小“震撼”。

       01

       手握4款臨床核藥產(chǎn)品

       核藥指的是一類含放射 性核素，用于醫(yī)學(xué)診斷或治療的特殊藥物。在核藥的細(xì)分賽道中，RDC（放射 性核素偶連藥物）已經(jīng)脫穎而出。

       RDC藥物從廣義上可以分為抗體靶向的核素抗體偶聯(lián)藥物（RAC），以及基于小分子（包括多肽）的核素偶聯(lián)藥物。與ADC相比，RAC相當(dāng)于將ADC“抗體+連接子+毒素”三部分結(jié)構(gòu)中的毒素替換成為了核素。

       RDC可以通過將放射 性同位素與直接向癌細(xì)胞提供輻射的靶向分子連接起來，實現(xiàn)癌癥的精確靶向，顯著的增加抗腫瘤功效，同時減少對健康組織的影響。

       2020年11月26日，恒瑞醫(yī)藥全資成立子公司天津恒瑞，成立僅3年多，天津恒瑞已推進(jìn)4款RDC進(jìn)入臨床，包括2款診斷用藥鎵[68Ga]伊索曲肽注射液、HRS-9815注射液以及2款治療用藥镥[177Lu]氧奧曲肽注射液、HRS-4357注射液[1]。

       鎵[68Ga]伊索曲肽注射液用于已確診或疑似高分化胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成人患者PET（正電子發(fā)射斷層掃描）成像，以定位生長抑素受體過表達(dá)的原發(fā)腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶，于2023年6月份進(jìn)入III期臨床。

       HRS-9815注射液擬用于成人前列腺癌患者的PSMA陽性病灶的PET診斷，于2023年7月份獲批臨床。

       镥[177Lu]氧奧曲肽注射液是由諾華研發(fā)的一款放射 性精準(zhǔn)治療藥物，2017年諾華以39億美元收購獲得，2022年以3類仿制化藥申報臨床。目前該藥物在國內(nèi)已進(jìn)入臨床III期階段，用于治療晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

       HRS-4357是由恒瑞研發(fā)的一款治療性核藥，用于治療既往接受過AR通路抑制劑和紫杉烷類化療的PSMA陽性的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，于2023年7月份獲得NMPA批準(zhǔn)臨床，目前正在開展I期臨床試驗。

       天津恒瑞致力于打造腫瘤診療一體化核素藥物的研發(fā)轉(zhuǎn)化平臺，上述鎵[68Ga]伊索曲肽注射液與镥[177Lu]氧奧曲肽注射液為恒瑞在核藥領(lǐng)域布局的首對放射 性精準(zhǔn)“診療一體化”產(chǎn)品，上市后有望為國內(nèi)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者帶來新的治療方案。

       02

       國產(chǎn)核藥迎來收獲期

       由于存在進(jìn)入壁壘高和行業(yè)集中度高等問題，國內(nèi)的核醫(yī)學(xué)起步較晚，直到2023年9月15日，先通醫(yī)藥的用于測定阿爾茨海默病和其他認(rèn)知功能下降成年患者腦內(nèi)Aβ神經(jīng)炎性斑塊的水平的氟[18F]貝他苯注射液獲得NMPA正式批準(zhǔn)，成為國內(nèi)核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域近20年首 個獲批上市的新藥，對我國核醫(yī)學(xué)發(fā)展有著里程碑般的意義。

       雖然起步較晚，但是近幾年在國內(nèi)政策支持以及國內(nèi)研發(fā)水平提高的情況下，國內(nèi)的核藥發(fā)展迅速，臨床上有多款在研的核藥產(chǎn)品，用于診斷或治療（圖1）。

       圖1 國內(nèi)部分在研的核藥產(chǎn)品

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、各公司官網(wǎng)等公開資料

       智核生物的智舒嘉是國內(nèi)首 個重組人促甲狀腺激素，可快速提高體內(nèi)的促甲狀腺激素水平，用于分化型甲狀腺癌患者術(shù)后131I清甲治療和甲狀腺癌患者術(shù)后隨訪期間血清甲狀腺球蛋白（Tg）診斷

       智舒嘉的新藥上市申請已于2022年7月獲CDE受理，目前已經(jīng)在補(bǔ)充資料序列，處于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核階段，即將獲批上市。

       基于此，近期華潤九新與智核生物就智舒嘉獲NMPA批準(zhǔn)后的商業(yè)化推廣簽署業(yè)務(wù)合作協(xié)議，華潤九新將獲得智舒嘉在中國甲乳外科市場的獨家市場推廣權(quán)益[2]。

       99mTc-3PRGD2是由北京大學(xué)王凡教授領(lǐng)銜的佛山市科技創(chuàng)新團(tuán)隊所研制的中國首 個核醫(yī)學(xué)腫瘤顯像診斷1類新藥，也是國際上第一個用于SPECT顯像診斷的廣譜腫瘤顯像劑。

       2022年1月7日，在北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部舉行了99mTc-3PRGD2臨床III期試驗結(jié)果發(fā)布會，大會報道了99mTc-3PRGD2的臨床III試驗達(dá)到了主要終點和次要終點。

       與PET影像技術(shù)相比，SPECT顯像臨床檢測費用大約是PET影像檢測費用的1/10，99mTc-3PRGD2的研制成功將改變核醫(yī)學(xué)SPECT/CT影像技術(shù)不能用于腫瘤診斷、分期和療效評價的技術(shù)現(xiàn)狀和傳統(tǒng)認(rèn)知，顯著降低腫瘤臨床檢查費用，造福廣大群眾。

       氟[18F]阿法肽注射液是由廈門大學(xué)分子影像暨轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心研發(fā)后轉(zhuǎn)讓給施美康藥業(yè)的靶向αvβ3的PET顯像劑，于2018年9月13日獲批進(jìn)入臨床試驗，用于配合正電子發(fā)射斷層成像技術(shù)（PET）可用于整合素avb3高表達(dá)腫瘤的早期診斷并指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)治療，

       18F-APN-1607是由新旭醫(yī)藥研發(fā)的tau蛋白示蹤劑產(chǎn)品，用于阿爾茨海默癥（AD）診斷，于2020年10月份獲批進(jìn)入III期臨床。

       2022年12月份，東誠藥業(yè)購買了新旭醫(yī)藥的18F-APN-1607的臨床批件和研發(fā)資料，并獲得該產(chǎn)品在中國大陸地區(qū)的臨床開發(fā)、生產(chǎn)和市場銷售的獨家權(quán)利。

       緊接著，2023年12月底，東誠藥業(yè)宣布提前完成18F-APN-1607的臨床III期受試者全部入組，后續(xù)將進(jìn)行臨床總結(jié)，上市申請等工作。

       先通醫(yī)藥自主研制得镥[177Lu]氧奧曲肽注射液是國內(nèi)首 個肽受體放射 性核素療法（PRRT）治療藥物，于2022年3月獲得NMPA的臨床III期試驗批件，隨后8月份首例受試者順利完成隨機(jī)入組，并于9月24日順利完成給藥，用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤[3]。

       03

       諾華引領(lǐng)全球核藥研發(fā)“狂潮”

       隨著2013年拜耳研發(fā)的鐳233藥物Xofigo獲批上市，核藥正式走進(jìn)大眾視野。

       近幾年隨著諾華的Lutathera和Pluvicto的成功，核藥再次引起重視，在產(chǎn)能受限的情況下，Pluvicto在2023年前三個季度銷售額達(dá)到7.07億美元，2023年有望突破十億美元大關(guān)，躋身重磅炸 彈行列。

       諾華預(yù)計在解決產(chǎn)能問題之后，2024年以后每年至少供應(yīng)25萬劑Pluvicto，銷售峰值將達(dá)到20億美元。

       Pluvicto上市不到兩年的時間就取得如此亮眼的成績，讓人們不得不感嘆核藥的吸金能力。

       以Lutathera、Pluvicto為代表的RDC藥物進(jìn)一步提振了業(yè)界對于核藥的信心，推動核藥市場從診斷性核藥加速走向治療性核藥。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，截至目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了10個RDC上市，包括8款PET診斷藥和2款治療藥。

       除了拜耳和諾華外，全球也有很多藥企在從事RDC藥物的研發(fā)，如BMS以41億美金的溢價收購成立僅三年多的核藥公司RayzeBio[4]。

       目前RayZeBio管線中僅有3款產(chǎn)品，其中進(jìn)展最快、也最受期待的是RYZ101（圖2）。

       RYZ101是一款靶向生長抑素受體2（SSTR）的RDC藥物，它選擇了α粒子放射 性同位素錒-225（Ac225）作為核素。

       圖2 RayZeBio的研發(fā)管線

       圖片來源：RayZeBio的官網(wǎng)

       與傳統(tǒng)核藥選擇的β粒子相比，α粒子可以提供高400倍的能量，更容易使DNA雙鏈斷裂，更好殺滅腫瘤細(xì)胞，同時安全性也可能更好。

       2023年10月份，禮來也以14億美金溢價87%收購Point Biopharma進(jìn)軍核藥領(lǐng)域[4]。

       Point也有三款藥物在臨床開發(fā)階段，包括PNT2002、PNT2003和PNT2004。PNT2002是一種靶向PSMA放射配體療法，用于激素治療進(jìn)展后的mCRPC患者。PNT2003是一種靶向SSTR放射配體療法，用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。PNT2004是一種靶向FAP-放射配體療法，正在進(jìn)行一期FRONTIER試驗用于治療膽管上皮癌和結(jié)直腸癌等（圖3）。

       圖3 Point Biopharma的研發(fā)管線

       圖片來源：Point Biopharma的官網(wǎng)

       除此之外，羅氏也于2023年9月份與PeptiDream達(dá)成一項超10億美金新的多靶點合作與許可協(xié)議，雙方將致力于新型大環(huán)肽-放射 性同位素（peptide-RI）偶聯(lián)物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)，由此羅氏進(jìn)入核藥領(lǐng)域[6]。

       PeptiDream是多肽領(lǐng)域領(lǐng)軍企業(yè)，開發(fā)了專有的多肽發(fā)現(xiàn)平臺（PDPS）技術(shù)，通過構(gòu)建十萬億規(guī)模的肽庫，建立自動化平臺，可實現(xiàn)快速（約1個月）篩選目標(biāo)化合物，篩選成功率大于95%。

       04

       結(jié)語

       與其余藥物相比，核藥有可視化、可定量化和耐藥性表現(xiàn)更佳等優(yōu)點，在國家政策和核藥技術(shù)進(jìn)步等支持下，核藥迎來了春天。

       國內(nèi)外有很多藥企布局核藥的研發(fā)，診斷性核藥也在向治療性核藥傾斜，創(chuàng)新性核藥也得到大力發(fā)展，諾華的Pluvicto引領(lǐng)全球創(chuàng)新型RDC藥物的發(fā)展，在資本寒冬里，核藥市場逆勢生長。