FDA發(fā)布的2023年批準(zhǔn)新藥報告顯示，2023年CDER批準(zhǔn)了55個新分子實體（NME，New Molecular Entities）藥物和新型治療性生物制品，其中包括33個小分子藥物。在這33個小分子藥物中，有11款藥物包含至少一個氟原子。也就是說，CDER今年批準(zhǔn)的新藥中，五分之一為含氟藥物。有5款新藥在昨天的23年FDA批準(zhǔn)的創(chuàng)新性FIC藥物盤點文章中有提及，文章傳送門：2023年FDA批準(zhǔn)的First in Class中，這幾款新藥值得關(guān)注！

       雖然原子尺寸比氫大，但氟能夠在多種環(huán)境下類似于氫原子（事實上，氟原子是能夠取代氫原子的電子等排體中最小的原子），在受體位點僅產(chǎn)生很小的空間位阻。氟原子的引入，會為母體分子帶來很多理化方面的變化：

       氟具有很強的電負(fù)性，具有加強的拉電子效應(yīng)，但由于其較小的分子尺寸，也具有較強的共軛給電子能力。對位的氯取代(σpara = 0.23) 比氟取代 (σpara= 0.06) 更吸電子；

       C-F鍵比C-H穩(wěn)定；

       氟取代可以破壞氫鍵的形成；

       氟或三氟甲基是強拉電子基團(tuán)，使鄰近碳原子上的H酸性增強；

       在藥物設(shè)計中，氟取代通?？梢砸种扑幬锓肿拥拇x、調(diào)節(jié)物理特性，從而增加體內(nèi)半衰期；

       芳基氟化和三氟甲基取代可以增加親脂性；（但脂肪鏈的單氟取代，可以增加母體分子的親水性。然而隨著氟取代的增加，分子的疏水性將增加。）

       氟可以成為多種官能團(tuán)（包括氫、羰基和腈）的有用生物電子等排物。

       含氟藥物的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在其分子結(jié)構(gòu)中含有氟元素，這賦予了藥物一些特殊的性質(zhì)，從而在治療上具有一些優(yōu)勢。以下是一些含氟藥物的優(yōu)勢：

       1

       生物活性增強

       氟原子的引入通?？梢栽鰪姺肿拥纳锘钚?，使得藥物更具效力。這是因為氟的電子親和性較大，對分子結(jié)構(gòu)的影響可能導(dǎo)致更強的相互作用，增強藥物與靶標(biāo)的結(jié)合能力。

       2

       代謝穩(wěn)定性提高

       含氟的化合物通常對代謝酶的抵抗性較強，這可能增加藥物的代謝穩(wěn)定性，延長其在體內(nèi)的半衰期，從而減少用藥頻率。

       3

       改善藥物吸收性

       氟原子的引入有助于改善藥物的溶解性，從而提高其口服吸收性。這對于制定口服藥物治療方案很重要。

       4

       改善藥物分布特性

       氟原子的存在可以改變藥物的分布特性，使其更好地穿越組織屏障，例如血腦屏障，提高藥物在目標(biāo)組織中的濃度。

       5

       減少副作用

       由于氟化合物的結(jié)構(gòu)特性，有時可以通過精確的設(shè)計減少藥物對非靶組織的影響，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

       總體而言，含氟藥物的設(shè)計和應(yīng)用可以在提高藥物治療效果的同時，減少不良反應(yīng)，從而增加藥物的治療安全性和效果。然而，需要注意的是，含氟藥物也可能帶來一些特殊的挑戰(zhàn)和安全性問題，因此在藥物研發(fā)和應(yīng)用中需要綜合考慮各種因素。

       01

       Pirtobrutinib（Jaypirca）

       圖1. Pirtobrutinib化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Pirtobrutinib（吡妥布替尼）是一種小分子藥物，是布魯頓酪氨酸激酶 (BTK) 的高選擇性非共價抑制劑。其高選擇性帶來的利益，包括不良事件導(dǎo)致的停藥率降低，以及較低的心房顫動發(fā)生率。與BTK共價抑制劑（如ibrutinib，與BTK活性位點的Cys481結(jié)合）不同，即使BTK的Cys481發(fā)生突變，pirtobrutinib的抑制活性也能夠得到保持。Cys481突變似乎是共價BTK抑制劑耐藥的最常見原因。Pirtobrutinib等創(chuàng)新可逆BTK抑制劑的特點是脫靶副作用降低，并且避免了耐藥突變的發(fā)展。這些類型的可逆BTK抑制劑不僅在治療B細(xì)胞惡性腫瘤方面令人關(guān)注，而且在對抗許多自身免疫性疾病方面也引起了人們的極大興趣。

       2023年1月，F(xiàn)DA加速審批途徑批準(zhǔn)了pirtobrutinib，用于治療至少兩線全身治療后的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤 (MCL)。

       1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1H-pyrazol基團(tuán)是pirtobrutinib分子結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵構(gòu)件。包含1H-pyrazole結(jié)構(gòu)的藥物數(shù)量顯著增加，此類最暢銷的藥物包括ibrutinib、ruxolitinib、axitinib、niraparib 和 baricitinib。

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       從伊布替尼、澤布替尼到吡妥布替尼，一窺BTK藥物的研發(fā)策略

       02

       Omaveloxolone（Skyclarys）

       圖2. Omaveloxolone化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Omaveloxolone（圖2）是一種半合成齊墩果烷三萜類化合物，具有抗氧化和抗炎特性。Omaveloxolone充當(dāng)核因子（類胡蘿卜素2）樣2（Nrf2）的激活劑，一種減輕氧化應(yīng)激的轉(zhuǎn)錄因子。在弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)（一種涉及線粒體功能障礙的遺傳性疾?。┗颊咧校琋rf2通路受損，Nrf2活性較低。2023年2月，omaveloxolone被FDA批準(zhǔn)用于治療成人和16歲及以上青少年的弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)。除了激活Nrf2外，omaveloxolone還抑制NF- κB信號通路，促進(jìn)抗氧化、抗炎和抗凋亡機制。

       03

       Leniolisib（Joenja）

       圖3. Leniolisib化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Leniolisib（圖3）是一種選擇性磷酸肌醇3-激酶δ (PI3Kδ) 抑制劑。FDA于2023年3月24日批準(zhǔn)了leniolisib，使其成為第一個治療活化磷酸肌醇3-激酶δ綜合征（APDS）的藥物。APDS是一種原發(fā)性免疫缺陷，由編碼PI3Kδ的基因突變引起，從而增加PI3Kδ的活性，導(dǎo)致免疫功能障礙，并增加對感染的易感性。Leniolisib可抑制過度活躍的PI3Kδ。使用Leniolisib治療原發(fā)性干燥綜合征的研究正在進(jìn)行中。

       Leniolisib分子中含有一個2-甲氧基-3-（三氟甲基）吡啶的含氟結(jié)構(gòu)。

       04

       Fezolinetant（Veozah）

       圖4. Fezolinetant化學(xué)結(jié)構(gòu)

       血管舒縮癥 (VMS，Vasomotor symptoms)，俗稱潮熱或盜汗，是女性最常見的癥狀。血管舒縮癥是女性更年期最常見的疾病，中度至重度VMS會導(dǎo)致睡眠質(zhì)量、注意力、性活動、精力和注意力下降。

       雌激素水平不可預(yù)測的波動是VMS的主要原因，雌激素治療已成為VMS最有效的治療方法之一，可以緩解多達(dá)95%的更年期女性的癥狀 。盡管激素治療可用于更年期女性，但安全性和耐受性問題（例如中風(fēng)和靜脈血栓栓塞或乳腺癌等激素依賴性癌癥的風(fēng)險增加）可能會阻止一些女性接受這種治療。

       Fezolinetant，非唑奈坦（圖4）是一種非激素藥物，用于治療更年期引起的中度至重度血管舒縮癥（NK3受體拮抗劑），在下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸中發(fā)揮作用。老一代的NK3受體拮抗劑，例如osanetant和talnetant，但只有fezolinetant針對HPC軸，這可能是得益于fezolinetant有利的藥代動力學(xué)特征，可以穿過血腦屏障。Fezolinetant于2023年5月獲得FDA批準(zhǔn)，商品名為VEOZAH。

       Fezolinetant分子中含有一個4-氟苯甲酰的含氟結(jié)構(gòu)。

       05

       Miebo

       圖5. Perfluorohexyloctane化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Perfluorohexyloctane（Miebo）是一種半氟化烷烴，含有6個全氟化碳原子和8個氫化碳原子。它是一種惰性、輕微兩親性化合物。由于它是完全非水液體，微生物不可能生長。因此，其藥品不需要與任何防腐劑混合。Perfluorohexyloctane已作為玻璃體替代品，應(yīng)用于眼科領(lǐng)域。于2023年5月18日獲得FDA批準(zhǔn)用于治療干眼病。

       Perfluorohexyloctane用于眼部給藥，可減輕干眼病的癥狀，延長淚膜破裂時間，并增加脂質(zhì)層厚度。Perfluorohexyloctane具有較低的表面和界面張力，可在眼表面快速擴散。由于其折射率與水的折射率相似，因此對視覺的干擾最小。Perfluorohexyloctane與淚膜的氣液界面相互作用并形成單層，防止淚液水蒸發(fā)。

       06

       Lotilaner（Xdemvy）

       圖6. Lotilaner化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Lotilaner，洛替拉納（圖6）是一種外寄生蟲殺劑，屬于異惡唑啉化合物家族的成員。Lotilaner 主要用作獸醫(yī)用途，作為治療動物跳蚤和蜱蟲感染的抗寄生蟲劑。Lotilaner是一種對螨蟲具有選擇性的γ-氨基丁酸(GABA) 門控氯離子通道(GABACl) 的非競爭性拮抗劑。GABACl的抑制導(dǎo)致目標(biāo)生物體的麻痹作用，導(dǎo)致死亡。2023年7月25日，lotilaner被FDA批準(zhǔn)用于治療蠕形螨性瞼緣炎，成為第一個也是唯一一個獲批治療蠕形螨性瞼緣炎的藥物。Lotilaner分子中包含兩個三氟甲基的含氟結(jié)構(gòu)。

       07

       Motixafortide

       圖7. Motixafortide化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Motixafortide（Aphexda）是一種環(huán)肽造血干細(xì)胞動員劑，用于在自體移植前改善干細(xì)胞收集。造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 通常用于血液癌癥：高劑量化療方案破壞癌性血細(xì)胞，然后通過輸注患者自身的干細(xì)胞（即自體移植），來替換被破壞的癌性血細(xì)胞。

       Motixafortide的機制與之前批準(zhǔn)的Plerixafor類似，是C-X-C基序趨化因子受體4 (CXCR4) 的抑制劑，CXCR4是一種將干細(xì)胞錨定到骨髓基質(zhì)的蛋白質(zhì)。Motixafortide于2023年9月獲得FDA批準(zhǔn)，與filgrastim聯(lián)合用于多發(fā)性骨髓瘤患者自體干細(xì)胞移植前的干細(xì)胞動員。它還與pembrolizumab一起研究用于治療胰腺癌。

       Motixafortide分子中含有一個N-4-氟苯甲酰精氨酸的含氟結(jié)構(gòu)。

       08

       Etrasimod（Velsipity）

       圖8. Etrasimod化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Etrasimod（圖8）是新一代選擇性1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受體調(diào)節(jié)劑，靶向S1P1、4、5。S1P受體是膜源性溶血磷脂信號分子，參與淋巴結(jié)中循環(huán)外周淋巴細(xì)胞的隔離。S1P受體調(diào)節(jié)劑在治療免疫疾病中可發(fā)揮作用，如潰瘍性結(jié)腸炎。Etrasimod于2023年10月13日獲得FDA批準(zhǔn)，治療成人中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎。Etrasimod分子中包含一個三氟甲基苯基的含氟結(jié)構(gòu)。

       09

       Repotrectinib

       圖9. Repotrectinib化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Repotrectinib（Augtyro，瑞普替尼）是一種新一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），針對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中的耐藥性，特別是由于ROS1基因突變引起的耐藥性。ROS1突變是NSCLC中的致癌驅(qū)動因素之一。Repotrectinib具有緊湊的大環(huán)結(jié)構(gòu)，限制了與耐藥突變熱點結(jié)構(gòu)之間的不利的相互作用。盡管已報告對多種TKI產(chǎn)生耐藥性，包括crizotinib、lorlatinib、taletrectinib和entrectinib，但尚未報告repotrectinib的耐藥病例。

       2023年11月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了repotrectinib用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性NSCLC。

       10

       Nirogacestat（Ogsiveo）

       圖10. Nirogacestat化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Nirogacestat （圖10）是一種小分子γ-分泌酶抑制劑，為硬纖維瘤的潛在治療藥物。硬纖維瘤的典型特征是Notch信號傳導(dǎo)異常激活。抑制γ分泌酶會抑制Notch信號傳導(dǎo)，從而阻礙硬纖維瘤的生長。

       Nirogacestat于2023年11月27日獲得FDA批準(zhǔn)，用于需要全身治療的進(jìn)展性硬纖維瘤成人患者。Nirogacestat分子中含有6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-氨基的含氟結(jié)構(gòu)。

       11

       Paxlovid

       圖11. Paxlovid化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Paxlovid（nirmatrelvir, ritonavir）是針對輕至中度Covid-19患者的藥物，包含兩種活性成分nirmatrelvir和ritonavir。其中Nirmatrelvir是一種口服蛋白酶抑制劑，具有口服生物利用度，抑制3C樣蛋白酶 (3CLPRO)，靶向其中關(guān)鍵的半胱氨酸殘基。3CLPRO被抑制可以有效抑制病毒復(fù)制。

       Nirmatrelvir中包含一個N-三氟乙?；?3-甲基纈氨酸的含氟結(jié)構(gòu)。