近日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布藥品批準(zhǔn)證明文件送達(dá)信息，江蘇奧康賽藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、齊魯制藥和四川科倫藥業(yè)的艾曲泊帕乙醇胺片同時(shí)獲批，視同通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。
這標(biāo)志著在ITP藥物艾曲泊帕乙醇胺片的首仿競(jìng)爭(zhēng)中，4位獲勝者同時(shí)出現(xiàn)。
2017年，諾華原研艾曲泊帕乙醇胺片在中國(guó)獲批上市（商品名：瑞弗蘭），用于治療ITP，2022年，其銷售額已超20億美元（約合人民幣146億元）。
ITP治療藥物戰(zhàn)火紛飛，146億元市場(chǎng)，最終花落誰(shuí)家？
01
「造血神藥」往事
原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是血液科最常見的出血性疾病，臨床特點(diǎn)為以無(wú)明確誘因的孤立性外周血血小板計(jì)數(shù)減少（外周血小板數(shù)<100×109/L）。目前認(rèn)為，ITP的發(fā)生與自身反應(yīng)性抗體破壞內(nèi)源性血小板、細(xì)胞免疫的改變以及巨核細(xì)胞和血小板的生成能力受損有關(guān)，治療目標(biāo)集中在預(yù)防和治療出血。
艾曲泊帕（eltrombopag），是一款非肽類口服血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA），通過與細(xì)胞膜上的TPO受體結(jié)合，刺激人骨髓細(xì)胞向巨核細(xì)胞的分化和增殖，促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟，從而增加血小板的生成。
在艾曲泊帕問世前，對(duì)于難治性ITP采取大劑量糖皮質(zhì)激素、脾切除等治療手段，但疾病控制效果不佳。艾曲泊帕乙醇胺片是葛蘭素史克研發(fā)生產(chǎn)的ITP患者血小板減少癥的藥物，屬于口服非肽類TPO受體激動(dòng)劑（TPO-RA），2008年11月作為“孤兒藥”在美國(guó)獲批上市，2015年3月通過資產(chǎn)置換交易到諾華。目前已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有ITP、重型再生障礙性貧血患者（SAA）、慢性丙型肝炎（CHC）患者血小板減少癥等。
2017年12月，艾曲泊帕在中國(guó)上市，商品名為瑞弗蘭，目前為國(guó)家醫(yī)保乙類品種，規(guī)格為25mg/片，適用于6歲以上ITP患者，2022年價(jià)格調(diào)整為4396元/28片。2023年申報(bào)新增適應(yīng)癥，適用于既往對(duì)免疫抑制治療緩解不充分的SAA。
相較于其他療法，艾曲泊帕給藥依存性更好，能明顯降低出血率，減少輸血頻次，對(duì)患者的生活質(zhì)量提升也有一定的幫助。
《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)指南（2020年版）》中，艾曲泊帕的EXTEND研究作為I a級(jí)臨床證據(jù)，TPO及其受體激動(dòng)劑被列為A級(jí)推薦用于ITP的二線治療。EXTEND研究的最終數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用艾曲泊帕1-2周即可觀察到明顯的血小板計(jì)數(shù)提升，有效率85.8%，并且有52%能夠持續(xù)緩解，出血癥狀也有明顯改善且安全性與安慰劑相當(dāng)。除了ITP和SAA以外，艾曲泊帕在惡性腫瘤化療所致血小板減少癥、非重型再生障礙型貧血（NSAA）、移植后血小板減少癥領(lǐng)域的相關(guān)研究正在進(jìn)行中。艾曲泊帕也是目前國(guó)內(nèi)唯一獲批用于兒童ITP適應(yīng)證的TPO-RA,總體耐受性良好，在兒童應(yīng)用中具有較好的安全性。
02
多家藥企，
角逐146億市場(chǎng)
艾曲泊帕國(guó)內(nèi)化合物專利CN100423721C已于2021年到期，除了此次獲批的4家藥企外，國(guó)內(nèi)還有山東京衛(wèi)藥業(yè)、遠(yuǎn)大醫(yī)藥、常州制藥、宏越科技、浙江海正藥業(yè)等藥企，也申報(bào)了艾曲泊帕乙醇胺片。
值得注意的是，除了片劑外，還有干混懸劑劑型也在申報(bào)中。
表1 其他艾曲泊帕仿制藥申報(bào)情況
數(shù)據(jù)來(lái)源：CDE官網(wǎng)
2023年12月，CDE將則正醫(yī)藥艾曲泊帕乙醇胺干混懸劑的上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng)，適應(yīng)癥包括用于治療既往對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應(yīng)不佳的成人和12歲及以上兒童慢性免疫性（特發(fā)性）血小板減少癥（ITP）以及嚴(yán)重再生障礙性貧血。理由為“符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格”。
國(guó)內(nèi)已上市的其他TPO-RA還有恒瑞的恒曲泊帕乙醇胺片（商品名為恒曲）。恒曲是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥物，2021年6月獲得藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于因血小板減少和臨床條件導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的既往對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應(yīng)不佳的慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）成人患者，以及對(duì)免疫抑制治療療效不佳的重型再生障礙性貧血（SAA）成人患者。
03
艾曲泊帕仿制藥市場(chǎng)分析
按照我國(guó)發(fā)病率中位數(shù)計(jì)算，ITP患者約有10.46萬(wàn)人，約40%的患者后期會(huì)轉(zhuǎn)入二線治療，約4.2萬(wàn)人。
以目前瑞弗蘭4396元/28片的定價(jià)的三分之一、每日25mg最低劑量粗略計(jì)算，每位患者年費(fèi)率能達(dá)到18630元。
針對(duì)ITP適應(yīng)癥，艾曲泊帕仿制藥可供替代的市場(chǎng)約有7億元，后期隨著SAA、NSAA以及、肝病相關(guān)血小板減少癥、腫瘤相關(guān)血小板降低適應(yīng)癥的增加，艾曲泊帕仿制藥的市場(chǎng)還會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。
數(shù)據(jù)來(lái)源：《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)指南（2020年版）》
除了艾曲泊帕，其他TPO-RA也在爭(zhēng)搶這一市場(chǎng)。
由復(fù)星代理的阿托曲泊帕2022年在國(guó)內(nèi)銷售額超過2億，而正大天晴制藥的馬來(lái)酸阿伐曲泊帕也在2023年1月拿到國(guó)內(nèi)首仿。阿伐曲泊帕同樣也是2019年ITP國(guó)際共識(shí)中證據(jù)等級(jí)高的藥物，與艾曲泊帕相當(dāng)，且相比與艾曲泊帕沒有金屬螯合基團(tuán)，安全性更高。
目前，恒瑞的恒曲2022年在中國(guó)公立醫(yī)院終端的銷售額突破了2億元。
此次，4款艾曲泊帕國(guó)內(nèi)仿制藥上市，定價(jià)尚未公布，但勢(shì)必會(huì)影響瑞弗蘭和恒曲的市場(chǎng)占比。
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