1月31日，諾和諾德發(fā)布2023年財報，諾和諾德銷售額以丹麥克朗計算增長了 31%，按固定匯率計算增長了36%（以下無特殊說明都是按固定匯率計算），達到 2323億丹麥克朗（約336.8億美元，1丹麥克朗=0.145美元，下同）。

       糖尿病和肥胖癥護理賽道的銷售額增長了42%，達到2151億丹麥克朗（約311.9億美元），主要是由于GLP-1糖尿病銷售額增長了52%和肥胖護理增長了154%所推動。罕見病銷售額下降了15%，反映了制造業(yè)產(chǎn)出的減少。

       01

       當紅司美格魯肽藏隱憂

       2023年是諾和諾德大豐收的一年，全年股價大漲約60%，這主要得益于司美格魯肽。2023年司美格魯肽總營收1458.11億丹麥克朗（約211.4億美元），占諾和諾德2023年總營收的63%，其中：

       降糖針Ozempic營收957.18億丹麥克朗（138.8億美元），同比增長66%；

       口服降糖藥Rybelsus營收187.5億丹麥克朗（27.2億美元），同比增長71%；

       減肥針Wegovy銷售額313.43億丹麥克朗（45.4億美元），同比上漲420%（圖1）[1]。

       減肥藥大漲420%可見需求很大，而且摩根士丹利據(jù)市場需求估算，到2030年，肥胖藥物的市場規(guī)模預計超過540億美元，有望超過PD-1/PD-L1成為全球市場規(guī)模最大的藥品，司美格魯肽市場前景廣闊。

       圖1. 諾和諾德糖尿病和肥胖領(lǐng)域主要產(chǎn)品銷售額

       2024年1月26日，司美格魯肽口服制劑被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于成人2型糖尿病治療，成為國內(nèi)首 個獲批上市的口服GLP-1受體激動劑，有助于司美格魯肽銷售額進一步提升。

       司美格魯肽最早是用作降糖，后因優(yōu)異的減重效果而舉世聞名，截止目前，司美格魯肽臨床上開展了三百多項的試驗，如研究司美格魯肽單藥治療或與其它藥物包括****/其他口服藥/胰島素聯(lián)合治療效果的SUSTAIN臨床III期試驗（圖2），顯示司美格魯肽單藥優(yōu)異的降糖減重效果[2]。

       圖2. SUSTAIN臨床III期試驗結(jié)果

       除此之外，司美格魯肽還在臨床上開展了OASIS、STEP、PIONEER、PIONEER PLUS、EVOKE和SELECT等系列試驗，探索其在糖尿病、肥胖癥、阿爾茲海默癥、心血管疾病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等疾病中的作用。

       2023年10月10日，諾和諾德宣布司美格魯肽用于治療合并腎功能不全二型糖尿病患者和慢性腎病的三期臨床FLOW由于療效優(yōu)異提前終止[3]。FLOW臨床提前宣告成功，明顯超出了市場的預期，進一步提升了司美格魯肽搶奪藥王的競爭力。

       不過司美格魯肽雖好，但也面臨“內(nèi)憂外患”的局勢，內(nèi)有專利到期的問題，如Ozempic、Rybelsus和Wegovy在中國的專利將于2026年到期（圖3），外有禮來的替爾泊肽這個強勁的對手[4]。

       圖3. 諾和諾德糖尿病和肥胖領(lǐng)域主要產(chǎn)品專利到期情況

       對此，諾和諾德繼續(xù)開發(fā)高劑量口服司美格魯肽和司美格魯肽復方制劑。

       對策01

       開發(fā)高劑量口服司美格魯肽

       司美格魯肽的一項PIONEER PLUS研究結(jié)果顯示：14、25和50mg口服司美格魯肽分別使糖化血紅蛋白（HbA1c）降低1.5%、1.9%和2.2%，使體重下降4.5kg、7kg和9.2kg，高劑量的司美格魯肽效果更好，如果這個劑型獲批，司美格魯肽可能會占據(jù)更多市場份額（圖4）[2]。

       圖4. 25mg和50mg口服司美格魯肽顯示更好的降糖減重效果

       對策02

       開發(fā)司美格魯肽復方制劑

       諾和諾德開發(fā)了司美格魯肽的復方制劑，包括CagriSema和IcoSema，其中IcoSema是每周一次復方制劑。

       CagriSema

       CagriSema是由司美格魯肽和胰淀素類似物Cagrilintide組成的的復方合劑，IcoSema是由司美格魯肽與基礎胰島素依柯胰島素（insulin icodec）以固定比例組成的聯(lián)合制劑。

       此前，CagriSema的一項臨床II期結(jié)果顯示：CagriSema注射液（司美格魯肽2.4mg和Cagrilintide 2.4mg組成）減重和降糖效果均優(yōu)于司美格魯肽2.4mg組或cagrilintide 2.4mg組（圖5）。

       圖5. CagriSema的臨床II期結(jié)果

       2023年11月14日，諾和諾德在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了CagriSema與替爾泊肽頭對頭對照用于減肥的III期臨床試驗，正面直對禮來的減肥藥替爾泊肽。

       IcoSema

       2024年1月8日， 諾和諾德公布了每周一次的IcoSema的COMBINE 3 3a期試驗的頂線結(jié)果。COMBINE 3是一項為期52周的開放標簽靶向治療試驗，比較了每周一次的 IcoSema與每天一次的甘精胰島素U100和門冬胰島素（每天在進餐時間注射2-4 次）在679名每日基礎胰島素控制不佳的2型糖尿病患者中，聯(lián)合或不聯(lián)合口服降糖藥物的療效和安全性。

       研究結(jié)果顯示：從總體基線HbA1c為8.30%開始，每周一次的IcoSema組HbA1c降低了1.47 %，而對照組HbA1c降低了1.40%。此外，從基線體重85.8 kg開始，接受 IcoSema治療的患者在體重變化方面取得了顯著地降低，IcoSema組減輕了3.6 kg，而對照組增加了3.2 kg（圖6）[5]。

       圖6. COMBINE 3試驗結(jié)果

       02

       多條心血管管線齊發(fā)

       除了糖尿病和肥胖領(lǐng)域，諾和諾德也在積極布局心血管領(lǐng)域管線，包括司美格魯肽、CagriSema、Ziltivekimab和Ocedurenone等（圖7）。

       圖7. 諾和諾德心血管領(lǐng)域研發(fā)管線

       司美格魯肽

       2023年8月8日，諾和諾德公布了司美格魯肽的SELECT心血管試驗的主要結(jié)果：長達5年的隨訪時間內(nèi)，接受每周2.4 mg司美格魯肽在超重或肥胖并確診心血管疾病（CVD）患者中，使主要不良心血管事件（MACE）風險降低了20%（圖8）。

       圖8. 司美格魯肽的SELECT心血管試驗結(jié)果

       Ziltivekimab

       Ziltivekimab最初是由Corvidia Therapeutics研發(fā)的同類首 創(chuàng)IL-6抗體，憑借延長半衰期的技術(shù)，ziltivekimab被設計成每月皮下注射一次，2020年6月，諾和諾德以21億美元收購Corvidia Therapeutics，將Ziltivekimab收入囊中。

       此前，ziltivekimab的一項臨床2b期RESCUE試驗結(jié)果顯示，ziltivekimab三個不同劑量7.5mg、15mg和30mg都顯示出降低炎癥標志物超敏C反應蛋白（hsCRP）水平（圖9），該藥有潛力成為第一個能夠降低伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和炎癥的CKD患者主要心血管不良事件風險的療法。

       圖9. ziltivekimab臨床2b期RESCUE試驗結(jié)果

       Ziltivekimab目前正在進行III期ZEUS試驗，預計2024年得到結(jié)果，同時計劃在臨床上開展一系列III期試驗，包括HERMES、功能研究和ARTEMIS等，驗證其在不同心血管疾病人群中的獲益情況（圖10）[6]。

       圖10. Ziltivekimab的結(jié)構(gòu)和III期試驗

       03

       攻城罕見病

       諾和諾德在罕見病板塊也有管線布局，主要分布在血液病領(lǐng)域與內(nèi)分泌失調(diào)領(lǐng)域，如TFPI抗體concizumab、LDHA siRNA Nedosiran和靶向FIXa/FX雙抗Mim8等（圖11）。

       圖11. 諾和諾德罕見病領(lǐng)域研發(fā)管線

       Concizumab是由諾和諾德研發(fā)的一種皮下注射的抗組織因子途徑抑制物（TFPI）抗體，通過結(jié)合TFPI促進凝血酶生成和凝塊形成，實現(xiàn)所有血友病類型的止血（圖12）。

       圖12. Concizumab作用機制

       此前，Concizumab一項III期Explorer 7試驗結(jié)果顯示，在使用抑制劑的血友病A或B患者中，預防性使用Concizumab組的年化出血率（ABR）低于未預防組。

       具體結(jié)果如下：concizumab預防治療的中位ABR為0，而按需治療組為9.8；concizumab預防治療的估計平均ABR為1.7，而按需治療組為11.8；對于接受concizumab預防治療的患者，64%的患者在第2組中有0次出血（圖13）。

       圖13. Explorer 7試驗結(jié)果

       在2023年的國際血栓與止血學會年會（ISTH）上，諾和諾德公布了Concizumab的III期Explorer 8臨床試驗數(shù)據(jù)：Concizumab使血友病A患者的自發(fā)性和創(chuàng)傷性出血減少了86%，血友病B患者的自發(fā)性和創(chuàng)傷性出血減少了79%（圖14）[7]。

       圖13. Explorer 8試驗結(jié)果

       2023年3月，Concizumab在加拿大獲批用于治療青少年和成人（12歲或以上）患有 FIX抑制劑并需要常規(guī)預防以預防或減少出血發(fā)作頻率的血友病B患者。

       諾和諾德已于2022年8月向FDA提交了concizumab的生物制品許可申請（BLA），然而2023年4月份，F(xiàn)DA對此BLA發(fā)出了完整回復函（CRL），F(xiàn)DA要求其提供額外的與患者相關(guān)的監(jiān)測和給藥信息，以確保concizumab按預定方案給藥。此外，諾和諾德還需要提交額外的concizumab生產(chǎn)過程材料文件。

       想必諾和諾德會將Explorer 8試驗結(jié)果作為補充材料，繼續(xù)向FDA提交concizumab的上市申請。

       小結(jié)

       司美格魯肽仍然是諾和諾德最重磅的明星產(chǎn)品，是下一代“藥王”的有力爭奪者，諾和諾德未雨綢繆，積極開發(fā)高劑量司美格魯肽口服制劑和司美格魯肽復方制劑。

       不止步于糖尿病和肥胖領(lǐng)域，諾和諾德也在踏足心血管疾病和罕見病等領(lǐng)域，展望2024年，按固定匯率計算，諾和諾德預計銷售額增長18-26%，營業(yè)利潤增長預計為21-29%（以丹麥克朗計算的銷售額和營業(yè)利潤增長預計將分別比固定匯率低1個百分點和2個百分點）。