全球核藥版圖，正在悄悄發(fā)生改變。

       近日，諾華公布2023年業(yè)績(jī)，全年凈銷售額454.4億美元，同比增長(zhǎng)10%，核心營(yíng)業(yè)收入增長(zhǎng)18%，凈收入為86億美元。

       值得注意的是，諾華旗下2款核藥Lutathera和Pluvicto在2023年總銷售額突破15億美元（折合人民幣114億元），諾華成為第一批“吃螃蟹”的企業(yè)之一。

       百億「核藥捕手」一鳴驚人，諾華如何拿下硬骨頭？

       01

       拿下114億，

       諾華引領(lǐng)核藥狂潮

       核藥主要分為診斷用放射 性藥物和治療用放射 性藥物兩大類，治療類放射 性藥物可以通過核素對(duì)病變組織進(jìn)行選擇性和靶向性治療。

       在早期的的發(fā)展中，放射 性藥物一直主要作為重要的癌癥診斷藥物被開發(fā)使用，診斷性核藥占據(jù)80%以上市場(chǎng)，治療性核藥受限于上游核素產(chǎn)能，以及較為嚴(yán)格的審批流程和使用條件，僅占比16.6%。

       目前，核藥細(xì)分賽道中的放射 性核素偶聯(lián)藥物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）成為研發(fā)熱點(diǎn)。

       諾華是RDC領(lǐng)域的 王 者，2016年后全球已有11款RDC藥物獲批上市，其中5款藥物為諾華公司產(chǎn)品，且諾華的Lutathera和Pluvicto是唯一2款用于治療的RDC藥物[1]。

       Lutathera于2018年1月26日被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）陽性的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。

       Lutathera在上市首年銷售額達(dá)到了1.67億美元，2019年增長(zhǎng)到4.41億美元，2022年?duì)I收為4.71億美元，2023年銷售額增長(zhǎng)至6.05億美元[2]。

       Pluvicto顯示出比Lutathera更強(qiáng)的銷售爆發(fā)力，在產(chǎn)能受限的情況下，Pluvicto上市首年即實(shí)現(xiàn)2.7億美元銷售額，2023年銷售總額達(dá)9.8億美元，同比增長(zhǎng)261%（圖1）[2]。

       圖1 Pluvicto銷售額

       圖片來源：諾華2023年財(cái)報(bào)

       Pluvicto于2022年3月23日被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療PSMA陽性mCRPC（轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌）患者，成為了全球首 款靶向PSMA的放射 性配體療法。

       Pluvicto藥物是采用了的放射 性粒子核素Lu-177，與傳統(tǒng)的癌癥治療方法相比，Lu-177治療方法具有許多優(yōu)勢(shì)：它可以最大限度地減少住院時(shí)間；選擇性好，僅影響病理灶，而不影響健康組織；殺傷能力強(qiáng)，該藥物的活性成分會(huì)影響不同位置的癌細(xì)胞，不僅可以對(duì)抗原發(fā)性腫瘤，還可以對(duì)抗轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞。

       這也使得Pluvicto在臨床試驗(yàn)中也取得優(yōu)異的效果。在Ⅲ期VISION臨床試驗(yàn)中，針對(duì)mCRPC患者，使用Pluvicto+標(biāo)準(zhǔn)療法的中位總生存期為15.3個(gè)月，而對(duì)照組為11.3個(gè)月，中位總生存期延長(zhǎng)4個(gè)月[3]。

       2023年10月份，諾華公布了Pluvicto的III期PSMAfore試驗(yàn)積極數(shù)據(jù)：PSMAfore達(dá)到了無影像學(xué)進(jìn)展生存期（rPFS）主要終點(diǎn)，HR為0.411，與對(duì)照組相比，Pluvicto組的中位rPFS增加了一倍以上，達(dá)到12個(gè)月[4]。

       除了已上市的Lutathera和Pluvicto，諾華還有幾款處于臨床1期的RDC藥物177Lu-NeoB、225Ac-PSMA-R2和225Ac-PSMA-617等（圖2）[2]。

       圖2 諾華腫瘤領(lǐng)域臨床1期管線

       圖片來源：諾華2023年財(cái)報(bào)

       Pluvicto亮眼的銷售額，也促使全球藥企紛紛加入布局RDC藥物，搶奪這一塊蛋糕，如羅氏、禮來和BMS于2023年先后收購或合作進(jìn)軍核藥領(lǐng)域。

       02

       不止于核藥，

       全面圍獵乳腺癌賽道

       Kisqali是諾華腫瘤領(lǐng)域的重磅藥物，相繼于2017年3月和2023年1月在美國(guó)和中國(guó)獲批上市，與芳香酶抑制劑聯(lián)用一線用藥治療HR陽性以及HER2陰性的絕經(jīng)后晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者，Kisqali在獲批之前已獲得突破性療法和優(yōu)先審評(píng)認(rèn)證。

       作為目前國(guó)內(nèi)唯一獲批晚期一線絕經(jīng)前適應(yīng)癥的CDK4/6抑制劑，Kisqali將為中國(guó)絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供一種新的治療選擇，并帶來更長(zhǎng)生存期和更優(yōu)生活質(zhì)量的希望[5]。

       此前，Kisqali的MONALEESA-2試驗(yàn)結(jié)果顯示:中位隨訪6.6年后，Kisqali組334例患者（54.2%）中有181例死亡，安慰劑組334例患者中有219例死亡（65.6%）。

       與安慰劑加來曲唑相比，Kisqali聯(lián)合來曲唑顯示出顯著的總生存獲益。Kisqali聯(lián)合來曲唑組的中位總生存期為63.9個(gè)月，安慰劑加來曲唑組為51.4個(gè)月,生存獲益超過12個(gè)月[6]。

       2023年12月份，諾華公布了Kisqali的III期NATALEE試驗(yàn)的最新侵襲性無病生存期（iDFS）分析結(jié)果：與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療相比，Kisqali輔助聯(lián)合非甾體芳香化酶抑制劑治療可使II期和III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低25.1%[7]。

       Kisqali是除輝瑞的Ibrance之外第二款上市的CDK4/6抑制劑，憑借優(yōu)秀的療效和不斷獲批新的適應(yīng)癥，Kisqali銷售額逐年上市，2023年銷售額同比增長(zhǎng)75%至20.8億美元，而Ibrance占比受專利到期以及Kisqali等其它CDK4/6抑制劑等影響有所下滑（圖3）。

       圖3 Ibrance和Kisqali銷售額

       圖片來源：輝瑞、諾華財(cái)報(bào)

       03

       攻城自免領(lǐng)域,

       BTK抑制劑“打頭陣”

       BTK抑制劑在血液瘤領(lǐng)域取得巨大成功，尤其是伊布替尼，曾在2021年達(dá)到97.8億美元銷售額峰值。

       截至目前，全球已有6款用于治療血液瘤的BTK抑制劑獲批上市，老靶點(diǎn)新用途，很多藥企在積極開發(fā)BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的應(yīng)用。

       然而BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的開發(fā)并不順利，制藥巨頭們接連碰壁，好在諾華的Remibrutinib在治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的兩項(xiàng)3期REMIX-1和REMIX-2均達(dá)到主要終點(diǎn)，給BTK抑制劑進(jìn)軍自免領(lǐng)域打了一針強(qiáng)心劑[8]。

       CSU是持續(xù)6周或更長(zhǎng)時(shí)間的慢性蕁麻疹的醫(yī)學(xué)術(shù)語，其根本原因是內(nèi)部而不是外部暴露于任何過敏原。CSU影響全球4000萬人，其特征是瘙癢的蕁麻疹（風(fēng)團(tuán)）和/或深部組織腫脹（血管性水腫），可發(fā)生在面部、喉嚨、手和腳。患者可能會(huì)在發(fā)生蕁麻疹的皮膚上出現(xiàn)灼熱、刺痛和酸痛，從而嚴(yán)重影響他們的生活質(zhì)量。

       H1-抗組胺藥是CSU的一線治療藥物，然而大約60%的患者僅使用抗組胺藥無法充分控制，并繼續(xù)忍受CSU的痛苦癥狀。

       BTK抑制劑作為對(duì)抗組胺藥效果不好的患者的另一種選擇，Remibrutinib如果獲批有可能成為在十年內(nèi)首 個(gè)新的CSU療法。

       不止Remibrutinib勇闖自免領(lǐng)域，很多BTK抑制劑都在探索自免疾病，如賽諾菲的兩款BTK抑制劑Rilzabrutinib和tolebrutinib都處于臨床3期，分別用于治療特發(fā)性血小板減少性紫癜、多發(fā)性硬化癥等（表1）。

       表1 部分臨床在研的用于治療自免疾病的BTK抑制劑

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、各大公司官網(wǎng)等公開資料

       04

       結(jié)語

       2023年的諾華業(yè)務(wù)進(jìn)行了大調(diào)整，剝離了仿制藥業(yè)務(wù)，專注于創(chuàng)新藥領(lǐng)域，臨床管線遍布腫瘤、自免領(lǐng)域、心血管疾病等，抓住了核藥的機(jī)遇，在RDC領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。

       同時(shí)，諾華也公布了2024年指引，凈銷售額預(yù)計(jì)將實(shí)現(xiàn)中個(gè)位數(shù)增長(zhǎng)，核心營(yíng)業(yè)收入預(yù)計(jì)將實(shí)現(xiàn)高個(gè)位數(shù)增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)2023-2028年凈銷售額將以5%cc的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，到2027年核心銷售額將增長(zhǎng)~40%。