1月31日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，輝瑞（Pfizer）在中國(guó)遞交了elranatamab注射液的上市申請(qǐng)，并獲得受理。同時(shí)，該產(chǎn)品也被CDE擬納入優(yōu)先審評(píng)，針對(duì)適應(yīng)癥為既往接受過(guò)至少三種治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

       Elranatamab是一款皮下注射BCMA×CD3雙特異性抗體，是第二款在中國(guó)遞交NDA的CD3、BCMA雙抗。

       多發(fā)性骨髓瘤：

       末線仍存在巨大未滿(mǎn)足的臨床需求

       多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種血液惡性腫瘤，會(huì)導(dǎo)致廣泛的骨骼破壞，并伴有溶骨性病變、骨質(zhì)減少及病理性骨折。盡管全新的治療方法可延長(zhǎng)患者的生存期，但幾乎所有患者最終都會(huì)復(fù)發(fā)，具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征或患有難治性疾病患者的生存結(jié)果更差。

       根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)MM患病人數(shù)由2016年的4.47萬(wàn)上升至2020年的5.78萬(wàn)，并有可能在2030年達(dá)到9.52萬(wàn)。調(diào)研統(tǒng)計(jì)，2022年全球多發(fā)性骨髓瘤治療藥市場(chǎng)規(guī)模已超過(guò)320億美元。

       目前MM的靶向治療可分為三類(lèi)：免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑以及CD38單抗。盡管這三類(lèi)藥物已廣泛應(yīng)用于前線治療，但后線治療的療效十分有限。在四線治療場(chǎng)景下，達(dá)雷妥尤單抗（CD38）作為單藥治療R/R MM的中位PFS僅有3.7m?？偟膩?lái)看，多發(fā)性骨髓瘤仍存在巨大未滿(mǎn)足的臨床需求。

       末線多發(fā)性骨髓瘤：

       雙抗、ADC、CAR-T，群雄逐鹿

       目前，全球共六款BCMA藥物獲批上市，包括三款BCMA CAR-T、兩款BCMA/CD3雙抗以及一款BCMA ADC藥物。傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽和信達(dá)生物的伊基奧侖賽是兩款已上市的國(guó)產(chǎn)BCMA CAR-T。

       表：全球上市及三期在研BCMA雙抗、ADC及CAR-T產(chǎn)品

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、公開(kāi)資料整理

       （1）Abecma由百時(shí)美施貴寶（BMS）和藍(lán)鳥(niǎo)生物（Bluebird Bio）聯(lián)合研發(fā)，是首 款獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法。2021年3月，Abecma獲FDA批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)四種或更多種療法（包括3類(lèi)藥物：免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。

       Abecma的獲批上市基于名為KarMMa的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)對(duì)127例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了治療，這些患者至少接受了三種前期療法。試驗(yàn)結(jié)果表明，可評(píng)估療效人群的總緩解率（ORR）為72%，其中CR達(dá)28%。安全性方面，3級(jí)及以上的CRS風(fēng)險(xiǎn)達(dá)9%，3級(jí)及以上的ICANs風(fēng)險(xiǎn)達(dá)4%。

       令人遺憾的是，Abecma沖擊三線多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥遇阻。2023年11月19日，BMS和2seventy bio公布Abecma前線治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤的注冊(cè)進(jìn)展，F(xiàn)DA尚未確定ODAC會(huì)議時(shí)間，并通知兩家企業(yè)不會(huì)在PDUFA日期2023年11月16日前做決定。BMS和2seventy bio預(yù)計(jì)監(jiān)管部門(mén)需要審查OS數(shù)據(jù)。

       此外，受傳奇生物西達(dá)基奧侖賽（Carvykti）的沖擊，Abecma的銷(xiāo)售額不斷走低。2023年第一季度，Abecma銷(xiāo)售額達(dá)1.47億美元的峰值，但到了二季度銷(xiāo)售額下降至1.32億美元，三季度僅9300萬(wàn)美元。

       （2）西達(dá)基奧侖賽（ciltacabtagene autoleucel，JNJ-4528）是傳奇生物研發(fā)的一款靶向BCMA CAR-T細(xì)胞療法，2022年2月，西達(dá)基奧侖賽（Cilta-cel）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，成為FDA批準(zhǔn)的第二款靶向BCMA的CAR-T療法。

       西達(dá)基奧侖賽上市后，憑借更佳的緩解率，銷(xiāo)售額持續(xù)攀升，2023年已反超Abecma。據(jù)強(qiáng)生發(fā)布的2023年報(bào)顯示，西達(dá)基奧侖賽全年斬獲了約5億美元銷(xiāo)售額成績(jī)，同比2022年上漲276%。

       2024年有望成為西達(dá)基奧侖賽的關(guān)鍵一年。前線適應(yīng)癥——既往接受過(guò)1-3線治療后復(fù)發(fā)且來(lái)那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥將迎來(lái)美國(guó)大考，F(xiàn)DA已將西達(dá)基奧侖賽的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)的處方藥用戶(hù)付費(fèi)法案（PDUFA）目標(biāo)審評(píng)日期定在了2024年4月5日，一旦成功，意味著西達(dá)基奧侖賽將領(lǐng)先于Abecma 斬獲這一關(guān)鍵適應(yīng)癥。

       （3）伊基奧侖賽注射液（CT103A）是馴鹿生物與信達(dá)生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR-T產(chǎn)品，于2023年7月獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療既往經(jīng)過(guò)至少3線治療后進(jìn)展（至少使用過(guò)一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

       伊基奧侖賽注射液的獲批是基于I/II期FUMANBA-1試驗(yàn)的研究結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在101例療效可評(píng)估的患者中，總體客觀緩解率（ORR）為96%，嚴(yán)格意義的完全緩解/完全緩解（sCR/CR）率為74.3%；12個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為78.8%；95%的患者達(dá)到微小殘留病灶（MRD）陰性，獲得完全緩解（CR）及以上療效的患者均達(dá)到MRD陰性。

       在12例既往接受過(guò)CAR-T治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，9例獲得CR，5例獲得sCR，其中4例維持sCR超過(guò)18個(gè)月；在89例未接受過(guò)既往CAR-T治療的患者中，sCR/CR率為78.7%。

       （4）Blenrep是唯一一款上市的BCMA ADC，于2020年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療先前已接受過(guò)至少4種療法（包括一種抗CD38抗體、一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

       Blenrep的上市基于關(guān)鍵性DREAMM-2研究的數(shù)據(jù)，這是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、雙臂II期研究，共入組了196例既往過(guò)度治療的R/R MM患者。Blenrep 2.5mg/kg Q3W單藥治療的總緩解率（ORR）為32%、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為11個(gè)月、中位總生存期（OS）為13.7個(gè)月。

       但是，在2022年11月，GSK宣布DREAMM-3 研究（Belantamab mafodotin單藥對(duì)比泊馬度胺和低劑量地塞米松[PomDex]）失敗，未達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要療效終點(diǎn)（HR=1.03，分別為11.2和7個(gè)月），此外客觀緩解率（ORR）分別為41%和36%，完全緩解率（CR）分別為25%和8%。鑒于DREAMM-3 研究的失敗，2022年11月，GSK 宣布已經(jīng)應(yīng)美國(guó)FDA的要求啟動(dòng)了撤銷(xiāo)belantamab mafodotin-blmf美國(guó)上市許可的程序。

       （5）特立妥單抗（Teclistamab）是強(qiáng)生旗下一款BCMA/CD3雙特異性抗體，于2022年8月和10月分別獲歐盟和FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者之前至少接受過(guò)四種治療療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體。

       FDA的批準(zhǔn)主要基于I/II期MajesTEC-1研究的積極結(jié)果，該研究評(píng)估了特立妥單抗在成人R/R MM患者中的安全性和有效性，共納入164例患者，入組的患者既往接受中位5線治療，全都接受過(guò)3線治療?；颊呙恐芷は伦⑸涮亓⑼讍慰梗瑒┝繛?.5 mg/kg，遞增劑量0.06 mg/kg、0.3 mg/kg。

       結(jié)果顯示，患者獲得深度和持久的緩解，ORR達(dá)到63%（104/165）。值得注意的是，58.8%的患者獲得很好的部分緩解或更好緩解(≥VGPR)，39.4%的患者獲得很好的完全緩解（CR）；中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.3個(gè)月，中位總生存期為18.3個(gè)月。

       （6）Elranatamab是輝瑞旗下一款BCMA/CD3雙特異性抗體，于2023年8月獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性MM患者。這些患者既往至少接受過(guò)4種療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體。

       Elranatamab的上市基于MagnetisMM-3研究隊(duì)列A的應(yīng)答率和持續(xù)應(yīng)答時(shí)間的積極數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、單臂的II期研究，旨在評(píng)估elranatamab單藥治療R/R MM的安全性和有效性。其中隊(duì)列A入組了123例至少對(duì)1種蛋白酶體抑制劑（PI）、1種免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD）和1種抗CD38單抗耐藥的R/R MM患者。

       據(jù)該項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，在接受elranatamab治療前曾接受4線或更多線數(shù)治療患者(n=97)的總緩解率（ORR）為58%，估計(jì)82%的患者維持至少9個(gè)月的緩解，首次出現(xiàn)緩解的中位時(shí)間為1.2個(gè)月。

       小 結(jié)

       末線多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)趨于激烈，雙抗、ADC、CAR-T齊上陣，從療效數(shù)據(jù)上看，CAR-T的療效優(yōu)勢(shì)明顯，ORR近100%，但價(jià)格偏高，傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽憑借療效的優(yōu)勢(shì)市場(chǎng)份額已超越Abecma。BCMA ADC Blenrep稍顯遜色，DREAMM-3研究的失敗使其開(kāi)發(fā)充滿(mǎn)迷霧。兩款BCMA雙抗已在國(guó)內(nèi)遞交上市申請(qǐng)，未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)將趨于白熱化。