當(dāng)下最火的藥物之一，非司美格魯肽莫屬。

       2023年，司美格魯肽總銷售額為1458.11億丹麥克朗（約211.4億美元，按1丹麥克朗=0.145美元計(jì)算），尤其是減肥針Wegovy銷售額較2022年同比上漲407%。

       然而，司美格魯肽也面臨中國專利到期（2026年到期）的嚴(yán)峻考驗(yàn)，及其它競爭者如替爾泊肽的直接壓力等。

       銷售額大漲407%后，司美格魯肽的下一城在哪？2023年，MNC的“重磅炸 彈藥物”們還有哪些？

01

       司美格魯肽的下一城

       司美格魯肽有Ozempic、Rybelsus和Wegovy三種獲批形式。

       Ozempic于2017年12月和2021年4月在美國和中國獲批上市，每周皮下注射用于治療2型糖尿病患者，2023年Ozempic銷售額同比增長60%（按丹麥克朗計(jì)算，下同）至957.18億丹麥克朗（138.8億美元）[1]。

       Rybelsus于2019年9月和2024年1月26日在美國和中國獲批上市，每日口服用于治療2型糖尿病，是全球首 個獲批的口服GLP-1藥物，2023年Rybelsus銷售額同比增長66%至187.5億丹麥克朗（27.2億美元）。

       Wegovy于2021年6月被FDA批準(zhǔn)上市，每周皮下注射用于治療肥胖癥患者，成為2014年以來第一款獲批的減肥新藥，2023年6月份，諾和諾德在國內(nèi)遞交了Wegovy的上市申請并獲國家藥監(jiān)局受理。

       2023年Wegovy銷售額同比增長407%至313.43億丹麥克朗（45.4億美元）。

       值得注意的是，司美格魯肽不僅有降糖減重作用，在阿爾茲海默癥、心血管疾病、慢性腎病和非酒精性脂肪性肝炎等疾病也顯示出良好的療效。

       然而，司美格魯肽也面臨專利到期和其它競爭者如替爾泊肽的壓力，Ozempic、Rybelsus和Wegovy在中國的專利將于2026年到期。

       目前，口服降糖藥Rybelsus獲批的規(guī)格有3mg、7mg和14mg，因需要每日給藥及上市時間晚等原因，Rybelsus的銷售額遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于Ozempic，為了進(jìn)一步提高療效以及延長專利保護(hù)等，諾和諾德正在開發(fā)高劑量口服司美格魯肽。

       2023年，諾和諾德公布的兩項(xiàng)用于評估高劑量口服司美格魯肽如25mg、50mg療效的PIONEERPLUS和OASIS1試驗(yàn)都取得積極效果。

       另一方面，諾和諾德在開發(fā)司美格魯肽復(fù)方制劑，如CagriSema和IcoSema。

       CagriSema是由胰淀素類似物Cagrilintide和司美格魯肽組成的的復(fù)方合劑，2023年8月份，柳葉刀上一篇文章報(bào)道了2.4mgCagrilintide和2.4mg司美格魯肽組成的復(fù)方制劑CagriSema每周一次聯(lián)合給藥有效性和安全性的積極結(jié)果。

       研究結(jié)果顯示：CagriSema組（司美格魯肽2.4mg和Cagrilintide2.4mg組成）、司美格魯肽2.4mg組、cagrilintide2.4mg組的HbA1c分別下降2.2%、1.8%和0.9%，體重分別降低15.6%、5.1%和8.1%[2]。

       IcoSema是由司美格魯肽與基礎(chǔ)胰島素依柯胰島素（insulinicodec）以固定比例組成的聯(lián)合制劑。

       2024年1月8日，諾和諾德公布了每周一次的IcoSema的COMBINE33a期試驗(yàn)的頂線結(jié)果：IcoSema組和對照組HbA1c分別降低了1.47%和1.40%，IcoSema組體重降低了3.6kg，而對照組體重增加了3.2kg（圖1）[3]。

圖1 COMBINE3試驗(yàn)結(jié)果

圖片來源：參考文獻(xiàn)3

02

K藥問鼎“藥王”寶座

       2023年，除了司美格魯肽外，MNC的“重磅炸 彈藥物”們還有哪些？

       K藥是默沙東最重磅的藥物，2023年全球銷售額達(dá)到250億美元，同比增長19%（剔除匯率影響，銷售額增長22%），打敗了昔日“藥王”修美樂（2023年?duì)I收144.04億美元）[4]。

       K藥于2014年9月首次獲美國FDA，用于晚期惡性黑色素瘤患者，自首次獲批之后，K藥的獲批范圍不斷擴(kuò)大，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2023年12月，K藥在美國FDA共被批準(zhǔn)19個癌種，其中2個血液腫瘤，17個實(shí)體瘤，合計(jì)約30多個適應(yīng)癥，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤和6尿路上皮癌等[5]。

       K藥之所以暢銷，離不開其優(yōu)異的療效，如用于評估對腎細(xì)胞癌患者輔助免疫治療效果的KEYNOTE-564試驗(yàn)在對30個月的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行事后分析時發(fā)現(xiàn)，K藥組存活且無復(fù)發(fā)的參與者預(yù)計(jì)比例為75.2%，高于安慰劑組的65.5%，K藥可以有效地改善腎細(xì)胞癌患者的無病生存期。

       除此之外，K藥在新適應(yīng)癥上也有重大進(jìn)展，K藥聯(lián)合Padcev一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者于2023年12月15日被FDA批準(zhǔn)；K藥聯(lián)合化療用于一線治療表達(dá)PD-L1（CPS≥1）和晚期膽道癌的晚期HER2陰性胃癌或胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者于2023年12月18日被歐盟批準(zhǔn)；K藥與放化療（CRT）聯(lián)合用于治療FIGO（國際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)合會）2014年III-IVA期宮頸癌患者于2024年1月12日被FDA批準(zhǔn)；K藥聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌患者于2024年2月4日被NMPA批準(zhǔn)。

       默沙東另一主要藥物收入來源于GARDASIL/GARDASIL9疫苗，2023年第4季度，GARDASIL/GARDASIL9的銷售額增長27%至19億美元，2023年全球銷售額增長29%至89億美元，剔除匯率影響，銷售額增長33%（圖2）[6]。

圖2 GARDASIL/GARDASIL9 2021-2023第4季度銷售額

圖片來源：參考文獻(xiàn)6

       GARDASIL/GARDASIL9是由默沙東研發(fā)四價/九價HPV疫苗，該疫苗的強(qiáng)勁增長主要得益于市場需求的增加，尤其是中國。

       2023年1月，默沙東與智飛生物續(xù)簽代理協(xié)議至2026年末，協(xié)議產(chǎn)品包括四價/九價HPV疫苗、五價輪狀病毒疫苗等，其中HPV疫苗2023-2026年采購金額分別276.66億元、326.26億元、260.33億元以及178.92億元，四年間HPV采購金額超千億元。

       國內(nèi)尚無國產(chǎn)九價HPV疫苗上市，市場是只有智飛生物代理的九價HPV疫苗，該九價HPV疫苗于2022年被NMPA擴(kuò)展適用人群至9-45歲適齡女性范圍，并且于2024年1月獲得NMPA批準(zhǔn)9至14歲女性二劑次接種程序（0，6~12月）。

03

度普利尤單抗大賣116億美元

       度普利尤單抗是賽諾菲最重磅產(chǎn)品，在自免領(lǐng)域尤其是特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥上取得巨大成功，2023年第4季度銷售額為29.9億歐元（32.3億美元，按匯率1歐元=1.08美元換算），2023年銷售額達(dá)到107.15億歐元（115.7億美元，圖3）[7]。

圖3 度普利尤單抗銷售額

圖片來源：參考文獻(xiàn)7

       2023年，度普利尤單抗在也慢性阻塞性肺?。–OPD）適應(yīng)癥上取得重大進(jìn)展，先后在BOREAS、NOTUS臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果。

       BOREAS試驗(yàn)結(jié)果顯示：度普利尤單抗組的中度或重度加重年化發(fā)生率為0.78，安慰劑組為1.10，從基線到第12周，支氣管擴(kuò)張劑前FEV1的最小二乘均值（LSMean）增加160ml，安慰劑組增加77ml，這一差異一直持續(xù)到第52周[8]。

       度普利尤單抗是第一個也是唯一一個在COPD的中度或重度急性加重（呼吸道癥狀的快速和急性惡化）（30%）方面具有臨床意義和高度顯著減少的生物制劑。

       隨后2023年11月27日，度普利尤單抗第2項(xiàng)3期治療COPD的NOTUS試驗(yàn)以壓倒性的療效達(dá)到了其主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，度普利尤單抗使中度至重度COPD患者急性加重顯著降低了34%，進(jìn)一步證實(shí)了具有里程碑意義的BOREAS關(guān)鍵試驗(yàn)的結(jié)果。

       除此之外，度普利尤單抗也獲批了很多新適應(yīng)癥，如2023年9月，度普利尤單抗獲NMPA批準(zhǔn)用于治療成人結(jié)節(jié)性癢疹；2023年11月，度普利尤單抗獲NMPA批準(zhǔn)用于12歲及以上青少年和成人2型哮喘患者的維持治療；2024年1月，度普利尤單抗獲FDA批準(zhǔn)用于治療1至11歲、體重至少15公斤、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎（EoE）的兒童患者等。

       參考文獻(xiàn)

       1.NovoNordiskAnnualReport2023

       2.JuanPFrias,SrikanthDeenadayalan,LarsErichsen,FilipKKnop,IldikoLingvay,StanislavaMacura,ChantalMathieu,SueDPedersen,MelanieDavies,Efficacyandsafetyofco-administeredonce-weeklycagrilintide2·4mgwithonce-weeklysemaglutide2·4mgintype2diabetes:amulticentre,randomised,double-blind,active-controlled,phase2trial3.

       3.NovoNordisk–afocusedhealthcarecompanyInvestorpresentationFullyear2023

       4.MerckAnnouncesFourth-QuarterandFull-Year2023FinancialResults

       5.IO筆記：K藥2023再創(chuàng)新高！全球銷售額突破250億美元&K藥資料大全盤點(diǎn)309

       6.MerckQ42023EarningsFebruary1,2024

       7.SanofiQ42023Results

       8.SuryaP.Bhatt,M.D.,et.al,DupilumabforCOPDwithType2InflammationIndicatedbyEosinophilCounts,NEnglJMed2023;389:205-214