痛經(jīng)，是許多女性的難言之隱。對(duì)于痛經(jīng)嚴(yán)重的女性來(lái)說(shuō)，每個(gè)月來(lái)例假就像是渡劫，嚴(yán)重影響正常的工作和生活。根據(jù)病因，痛經(jīng)可分為原發(fā)性痛經(jīng)和繼發(fā)性痛經(jīng)。繼發(fā)性痛經(jīng)主要是由盆腔器質(zhì)性疾病引起，如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、盆腔淤血綜合征、先天性生殖道發(fā)育畸形（如陰道斜隔綜合征）等。痛經(jīng)是子宮內(nèi)膜異位癥的主要臨床癥狀之一。

       關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥

       子宮內(nèi)膜異位癥（EMs，簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥）是由活性的內(nèi)膜細(xì)胞種植在子宮內(nèi)膜以外的位置而形成的一種常見(jiàn)的婦科疾病，主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、不孕癥、慢性盆腔疼痛，嚴(yán)重影響女性的生殖健康和生活質(zhì)量。

       子宮內(nèi)膜異位癥在育齡女性中的發(fā)病率約為10%~15%，據(jù)世界子宮內(nèi)膜異位癥學(xué)會(huì)（WES）2014年統(tǒng)計(jì)，全球子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病人數(shù)超過(guò)2億，亞洲的發(fā)病人數(shù)超過(guò)其他各大洲的總和。

       目前，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制還不清楚，也無(wú)法治愈。當(dāng)前，子宮內(nèi)膜異位癥已被納入慢性疾病管理范疇，主流管理理念是盡量減少手術(shù)次數(shù)，最大化采取藥物治療。藥物治療的目的主要是緩解痛經(jīng)，臨床常用藥物主要分為口服避孕藥、非甾體類抗炎藥、孕激素類藥物、促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑、促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑、中醫(yī)中藥幾類。

       避孕藥通過(guò)抑制排卵及負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，形成體內(nèi)低雌激素環(huán)境達(dá)到治療效果。非甾體類抗炎藥通過(guò)減少子宮內(nèi)膜前列腺素合成來(lái)緩解痛經(jīng)。

       孕激素是治療子宮內(nèi)膜異位癥最古老的藥物，其通過(guò)抑制排卵及拮抗雌激素緩解痛經(jīng)，臨床上常用藥物包括地諾孕素、地屈孕酮。

       GnRH激動(dòng)劑被認(rèn)為是治療子宮內(nèi)膜異位癥的"金標(biāo)準(zhǔn)"，其通過(guò)與垂體內(nèi)的GnRH受體結(jié)合，持續(xù)占居GnRH受體并移入細(xì)胞內(nèi)，使垂體卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）分泌的節(jié)律消失，進(jìn)而抑制卵泡發(fā)育及排卵，使血清雌激素達(dá)到絕經(jīng)期水平，長(zhǎng)期用藥后異位內(nèi)膜出現(xiàn)萎縮甚至"死亡"。

       GnRH激動(dòng)劑是人工合成的多肽藥物，臨床使用不便，而且其初期使用有點(diǎn)火效應(yīng)，即初次應(yīng)用GnRH激動(dòng)劑時(shí)，其可短暫刺激腺垂體釋放促性腺激素（FSH和LH），進(jìn)而刺激卵巢激素的分泌。

       GnRH拮抗劑近些年被開(kāi)發(fā)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥，其也通過(guò)結(jié)合GnRH 受體發(fā)揮作用。早期開(kāi)發(fā)的GnRH拮抗劑多為肽類，如西曲瑞克、加尼瑞克，應(yīng)用于輔助生殖技術(shù)。針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的GnRH拮抗劑是非肽類，其避免了GnRH激動(dòng)劑的點(diǎn)火效應(yīng)。

       GnRH拮抗劑研究進(jìn)展

       目前，全球僅批準(zhǔn)一款GnRH拮抗劑治療子宮內(nèi)膜異位癥，即Orilissa（elagolix）。該藥是由艾伯維與Neurocrine Bioscienc Chemicabookes共同研發(fā)的一款口服GnRH持抗劑，2018年7月被FDA批準(zhǔn)用于治療與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的中度至重度疼痛。

       除了elagolix，全球還有多款在研GnRH拮抗劑被開(kāi)發(fā)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥，如linzagolix、relugolix、CMS-D002、SHR7280、G201-Na、HS-10518。

       其中l(wèi)inzagolix是Kissei自主研發(fā)的新型口服小分子GnRHR拮抗劑，2021年9月葆正醫(yī)藥獲得其在中國(guó)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權(quán)，2022年6月在歐盟被批準(zhǔn)用于治療子宮肌瘤相關(guān)的嚴(yán)重月經(jīng)出血。目前，linzagolix針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的臨床試驗(yàn)處于3期階段。

       relugolix是武田研發(fā)的一款每日口服一次的GnRHR拮抗劑，2016年6月Myovant公司（Roivant和武田組建的公司）獲得該藥在日本和其他亞洲國(guó)家之外的全球獨(dú)家授權(quán)，2019年1月在日本被批準(zhǔn)用于改善子宮肌瘤引起的月經(jīng)過(guò)多、下腹痛、腰痛和貧血。2020年12月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療成人前列腺癌。relugolix復(fù)方片（relugolix 40mg、雌 二醇1.0mg、醋酸炔諾酮0.5mg）于2021年6月被FDA用于治療絕經(jīng)前女性子宮肌瘤相關(guān)月經(jīng)大量出血。值得一提的是，relugolix復(fù)方片治療子宮內(nèi)膜異位癥的3期臨床試驗(yàn)已取得積極結(jié)果：與安慰劑相比，relugolix復(fù)方片顯著減少了經(jīng)期/非經(jīng)期盆腔疼痛。

       CMS-D002是康哲藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一款小分子GnRHR拮抗劑，在臨床前研究中表現(xiàn)出優(yōu)異的有效性和安全性，近期在國(guó)內(nèi)獲批臨床。

       SHR7280是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的一種新型口服小分子GnRH受體拮抗劑。已公布的數(shù)據(jù)顯示：該藥在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛治療中顯示出良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。藥效學(xué)分析顯示，SHR7280能夠有效抑制雌 二醇和黃體生成素濃度，并以劑量依賴的方式防止孕激素升高。

       此外，催乳素受體靶向藥（如HMI-115）、NK療法也被開(kāi)發(fā)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。其中HMI-115是一種潛在"first-in-class"單克隆抗體，能夠以非競(jìng)爭(zhēng)性抑制的方式阻斷催乳素下游的信號(hào)通路。2019年4月，和其瑞醫(yī)藥與拜耳簽署一項(xiàng)全球獨(dú)家許可協(xié)議，獲得在全球開(kāi)發(fā)和推廣HMI-115用于治療男性和女性脫發(fā)、子宮內(nèi)膜異位癥和其它與催乳素受體信號(hào)失調(diào)相關(guān)的慢性疾病的授權(quán)。2023年9月，和其瑞醫(yī)藥和鼎康生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，加速HMI-115的上市進(jìn)程。

       子宮內(nèi)膜異位癥領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)

       近年來(lái)子宮內(nèi)膜異位癥領(lǐng)域還有一些新發(fā)現(xiàn)。2021年《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表的題為 Neuropeptide S receptor 1 is a nonhormonal treatment target in endometriosis 的研究表明，NPSR1/NPS系統(tǒng)是一種經(jīng)過(guò)基因分析驗(yàn)證的非激素靶標(biāo)，與III/IV期子宮內(nèi)膜異位癥治療的密切相關(guān)，可作為子宮內(nèi)膜異位癥非激素治療的新靶點(diǎn)。

       2023年《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的發(fā)表的題為"Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts"的研究發(fā)現(xiàn)梭桿菌屬感染會(huì)促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展，抗生素治療能有效減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病灶。

       此外，2023年《The American Journal of Pathology》上發(fā)表的題為"Neurotrophins and Their Receptors, Novel Therapeutic Targets for Pelvic Pain in Endometriosis, Are Coordinately Regulated by IL-1β via the JNK Signaling Pathway"的研究表明，炎癥、神經(jīng)生長(zhǎng)和痛覺(jué)的許多主要介質(zhì)主要是通過(guò)JNK通路的一個(gè)選擇性信號(hào)節(jié)點(diǎn)傳遞的，針對(duì)這一共同通路的藥物有可能影響和改善子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)盆腔疼痛的多方面問(wèn)題。