ADC作為新一代抗腫瘤神藥，成為各大藥企的“必爭之地”。恒瑞醫(yī)藥作為國內(nèi)創(chuàng)新藥企龍頭，自然也不會錯過ADC。

       實際上，早在2011年恒瑞就通過仿造羅氏HER-2 ADC藥物T-DM1，開發(fā)了其第一款A(yù)DC藥物SHR-A1201，并在2013年推進至臨床，不過近幾年這款產(chǎn)品已消失在恒瑞的在研管線列表中。

       今年的JPM大會上，恒瑞首席戰(zhàn)略官江寧軍公布了新一年的布局重點。他表示，ADC為恒瑞醫(yī)藥在腫瘤領(lǐng)域最為重要的布局。基于10年的ADC研發(fā)經(jīng)驗，恒瑞打造了模塊化HRMAP技術(shù)平臺，可快速開發(fā)各種差異化的ADC產(chǎn)品。

       圖片來源：恒瑞JPM2024 PPT

       經(jīng)過多年發(fā)展，恒瑞醫(yī)藥的 ADC 技術(shù)平臺已逐步進入收獲期。在最新公布PPT中，恒瑞有40個腫瘤管線，其中8個臨床階段ADC管線。

       圖片來源：恒瑞JPM2024 PPT

       除了這8個臨床階段ADC，恒瑞在其他時間還曾公布過多個ADC。

       表1. 恒瑞醫(yī)藥ADC管線

       數(shù)據(jù)來源：恒瑞醫(yī)藥、藥智頭條整理

       注：數(shù)據(jù)為作者手動整理，如有錯漏歡迎指正。

       從靶點來看，目前恒瑞醫(yī)藥在HER2、TROP2、CD79b、Claudin18.2、HER3、Nectin-4等多個靶點進行了全面布局。

       基于該平臺研發(fā)的首 款A(yù)DC產(chǎn)品SHR-A1811已經(jīng)5次被納入突破性治療品種，這也是恒瑞進展最快的ADC。2024年開年，恒瑞的HER3 ADC產(chǎn)品SHR-A2009也獲得了美國FDA快速通道資格認定。

       SHR-A1811

       SHR-A1811是一款對標第一三共T-DXd（DS-8201）的HER2 ADC新藥，為恒瑞醫(yī)藥ADC管線的重點，也是進展最快的管線，目前已經(jīng)推進到3期臨床，已5次被CDE納入突破性治療品種，分別用于治療：HER2陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2低表達的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2突變的晚期非小細胞肺癌、HER2陽性結(jié)直腸癌、HER2陽性晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌。

       SHR-A1811載荷為新型拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑 SHR9265，具有更強的滲透性，進而提高ADC的旁觀者殺傷效應(yīng)；有效載荷與連接子臨近處引入了一個手性環(huán)丙基，適當提高其穩(wěn)定性，降低荷載藥物的外周血釋放；藥物抗體比（DAR 值）為6，較T-DXd下調(diào)，獲得更好的療效和安全性參數(shù)。

       在AACR 2023 大會上，恒瑞公布了 SHR-A1811 的1期臨床試驗數(shù)據(jù)。在HER2陽性乳腺癌患者中，經(jīng)確認的客觀緩解率（ORR）達76.9%，6個月的無進展生存（PFS）率為88.6%；在HER2低表達乳腺癌患者中，經(jīng)確認的ORR為49.4%，6個月的PFS率為63.8%。其他HER2表達或突變實體瘤的經(jīng)確認的ORR為53.6%，6個月的PFS率為73.4%。

       在ESMO 2023大會上，恒瑞進一步公布了該研究中除乳腺癌之外其他晚期實體瘤使用SHR-A1811的結(jié)果。

       有效性方面，85例可評估非乳腺晚期實體瘤患者中，ORR為45.9%（39/85；95%CI 35.0-57.0）；疾病控制率（DCR）為88.2%（75/85；95%CI 79.4-94.2）；中位至緩解時間（TTR）為1.4個月（范圍0.7–5.8）。HER2 IHC3+患者ORR為54.1%（20/37），IHC2+患者為41.7%（10/24），IHC1+患者為50.0%（7/14）。

       對于不同腫瘤類型，BTC患者的ORR為60.0%（9/15），UC患者為59.1%（13/22），GC/GEJA患者為50.0%（6/12），CRC患者為36.4%（4/11）（每種腫瘤類型的HER2狀態(tài)數(shù)據(jù)如圖4所示）。

       安全性方面，共有50例（51.0%）患者發(fā)生≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）；最常見（≥10%）不良事件是中性粒細胞計數(shù)下降和貧血。15例（15.3%）患者報告嚴重TRAE。值得注意的是，只有1例患者（1.0%）出現(xiàn)間質(zhì)性肺病。

       兩次公布的結(jié)果提示，SHR-A1811在多癌種中取得了良好的ORR及安全性數(shù)據(jù)，具有BIC的潛力。

       SHR-A1921

       SHR-A1921是一款靶向 TROP2 的 ADC，與 SHR-A1811 采用同一載荷 SHR9265，通過可裂解連接子與 lgG1 mAb 連接，DAR 為 4。目前處于臨床2期。

       在AACR 2023 大會上，恒瑞公布了SHR-A1921用于晚期實體瘤的臨床數(shù)據(jù)。有效性方面，10 例患者實現(xiàn)部分緩解（PR），包括5例NSCLC、2例三陰性乳腺癌、2例壺腹癌和1例卵巢癌。可評估患者的 ORR 為 33.3%（10/30；95% CI 17.3-52.8），DCR 為 80.0%（24/30；95% CI 61.4-92.3）。安全性方面，在所有劑量隊列中，最常見的治療相關(guān)不良事件 (TRAEs；≥30%) 是惡心 (71.1%)、口腔炎 (65.8%)、貧血 (42.1%)、嘔吐、食欲下降、體重下降和皮疹 (各占 36.8%）。12 名患者 (31.6%) 發(fā)生了 ≥ 3 級 TRAE；其中，最常見的是口腔炎 (n=7, 18.4%)。沒有患者因 TRAE 而停止研究治療。

       2024年1月，恒瑞醫(yī)藥在美國登記了SHR-A1921用于卵巢癌的II/III期研究（NCT06211023），探索相比研究者選擇的含鉑化療，SHR-A1921聯(lián)用或不聯(lián)用卡鉑用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌療效和安全性，主要終點為研究者評估的ORR，次要終點包括DCR、DoR、mPFS、mOS和CA-125響應(yīng)率。

       同期，復(fù)旦大學登記了一項SHR-A1921聯(lián)合貝伐珠單抗用于腦轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌的II期研究（NCT06210438），主要終點為研究者評估的CNS CR或PR（RANO-BM標準），次要終點包括CNS CBR，mPFS，mOS，首次進展部位和安全性。

       另外，針對 NSCLC 的注冊3 期臨床也已在籌劃中。

       SHR-A2009

       SHR-A2009是一款HER3 ADC，目前處于2期臨床。

       2024年1月，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，SHR-A2009獲得美國FDA授予快速通道資格（fast track designation, FTD），用于治療經(jīng)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑和含鉑化療后疾病進展的EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）。這是恒瑞歷史上第一個獲得美國FDA快速通道資格認定的創(chuàng)新藥，意味著FDA對恒瑞ADC平臺技術(shù)的認可。

       HER3在實體瘤中廣泛表達，與腫瘤生長擴散、耐藥和不良預(yù)后相關(guān)，近年來HER3逐漸成為肺癌研究熱門靶點。

       2023年12月，百利天恒與BMS達成合作，共同開發(fā)和商業(yè)化 BL-B01D1，交易潛在總金額84億美元。BL-B01D1是一款靶向HER3的雙抗ADC。在2023ESMO大會上百利天恒公布了BL-B01D1治療非小細胞肺癌患者的I期研究結(jié)果：在經(jīng)過大量前線治療的NSCLC，特別是EGFRmutNSCLC中表現(xiàn)出良好的療效，觀察到的毒性被認為是可接受的。

       2023年10月，默沙東（MSD）和第一三共（Daiichi Sankyo）就第一三共的三個ADC候選藥物達成了全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，合作總計數(shù)額可高達220億美元。其中patritumab deruxtecan（U3-1402，HER3-DXd）是一款HER3 AD。在IASLC 2023世界肺癌大會上，第一三共公布了U3-1402的關(guān)鍵2期臨床試驗HERTHENA-Lung01數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在225例EGFR突變的NSCLC患者中，U3-1402組ORR為29.8%（95% CI：23.9～36.2）。其中1例完全緩解（CR），66例部分緩解（PR），99例疾病穩(wěn)定。DOR為6.4個月（95% CI：4.9～7.8），DCR為73.8%（95% CI：67.5～79.4）。截止至2023年05月18日數(shù)據(jù)截止日期，PFS為5.5個月（95% CI：5.1～5.9個月），中位總生存期為11.9個月（95% CI：11.2～13.1個月）。2023年12月，美國FDA受理了HER3-DXd的BLA并授予其優(yōu)先審評資格，用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       可見各大藥企對HER3 ADC的期待，恒瑞SHR-A2009進展不算最快，但也屬于前列，未來商業(yè)化空間很大。

       SHR-A1904

       SHR-A1904是一款Claudin18.2 ADC，當前正在全球進行臨床1期試驗。

       2023年10月，恒瑞醫(yī)藥與德國默克達成戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，默克獲得 PARP1 抑制劑 HRS-1167的全球（除中國）獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化許可，同時還獲得恒瑞的 Claudin-18.2 ADC（SHR-A1904）的全球（除中國外）獨家許可選擇權(quán)。恒瑞獲得1.6億歐元的首付款、9000萬歐元的技術(shù)轉(zhuǎn)移費和行權(quán)費，以及研發(fā)里程碑付款、銷售里程碑付款。以上潛在的付款總額可能高達14億歐元。除此之外，默克還將向恒瑞支付高至兩位數(shù)百分比的銷售提成。

       這是恒瑞醫(yī)藥首次與全球大型跨國企業(yè)達成戰(zhàn)略合作，也是恒瑞醫(yī)藥首 個ADC授權(quán)交易。

       除了上述幾個ADC，恒瑞還有CD79b ADC藥物SHR-A1912(臨床Ⅱ期)、Nectin-4 ADC藥物SHR-A2102(臨床Ⅰ期) 、HER2 ADC藥物SHR-4602(臨床Ⅰ期) 、SHR-1826(臨床Ⅰ期) ，此外恒瑞還曾披露過兩個c-MET ADC藥物：SHR-A1403和HRA00129-C004，以及EGFR藥物SHR-A1307。

       小 結(jié)

       恒瑞布局創(chuàng)新藥已有十數(shù)年歷史，截至目前，恒瑞已有16款創(chuàng)新藥上市，270多項臨床試驗正在國內(nèi)外開展，每年產(chǎn)生10個FIC/BIC臨床前候選化合物，產(chǎn)品管線非常豐富。

       在腫瘤領(lǐng)域，恒瑞的小分子和單抗都取得了優(yōu)秀成績，如今開發(fā)的重點轉(zhuǎn)移到了ADC。恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)了多個ADC技術(shù)平臺：

       基于替康類毒素ADC平臺已經(jīng)有多個分子進入臨床前和臨床開發(fā)。

       開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新一代定點偶聯(lián)技術(shù)，以提高ADC的均一性。

       開發(fā)具有不同作用機制的新型細胞毒載荷（Payloads）及新linker，拓展新的治療領(lǐng)域和適應(yīng)癥，實現(xiàn)更多樣的ADC產(chǎn)品布局。

       開展新型雙抗體ADC項目。

       新偶聯(lián)技術(shù)運用于抗體-光敏劑偶聯(lián)物（APC）和抗體-放射 性核素偶聯(lián)物（ARC）領(lǐng)域。

       從目前公布的數(shù)據(jù)來看，恒瑞的ADC不僅多，而且數(shù)據(jù)都還不錯，多個產(chǎn)品具有BIC潛質(zhì)，期待更多數(shù)據(jù)的公布。