當下最火 藥物之一，非司美格魯肽莫屬。
2023年，司美格魯肽總銷售額為1458.11億丹麥克朗（約211.4億美元，按1丹麥克朗=0.145美元計算），尤其是減肥針Wegovy銷售額較2022年同比上漲407%。
然而，司美格魯肽也面臨中國專利到期（2026年到期）的嚴峻考驗，及其它競爭者如替爾泊肽的直接壓力等。
銷售額大漲407%后，司美格魯肽的下一城在哪？2023年，MNC的“重磅炸 彈藥物”們還有哪些？
01
司美格魯肽的下一城
司美格魯肽有Ozempic、Rybelsus和Wegovy三種獲批形式。
Ozempic于2017年12月和2021年4月在美國和中國獲批上市，每周皮下注射用于治療2型糖尿病患者，2023年Ozempic銷售額同比增長60%（按丹麥克朗計算，下同）至957.18億丹麥克朗（138.8億美元）[1]。
Rybelsus于2019年9月和2024年1月26日在美國和中國獲批上市，每日口服用于治療2型糖尿病，是全球首 個獲批的口服GLP-1藥物，2023年Rybelsus銷售額同比增長66%至187.5億丹麥克朗（27.2億美元）。
Wegovy于2021年6月被FDA批準上市，每周皮下注射用于治療肥胖癥患者，成為2014年以來首 款獲批的減肥新藥，2023年6月份，諾和諾德在國內遞交了Wegovy的上市申請并獲國家藥監(jiān)局受理。
2023年Wegovy銷售額同比增長407%至313.43億丹麥克朗（45.4億美元）。
值得注意的是，司美格魯肽不僅有降糖減重作用，在阿爾茲海默癥、心血管疾病、慢性腎病和非酒精性脂肪性肝炎等疾病也顯示出良好的療效。
然而，司美格魯肽也面臨專利到期和其它競爭者如替爾泊肽的壓力，Ozempic、Rybelsus和Wegovy在中國的專利將于2026年到期。
目前，口服降糖藥Rybelsus獲批的規(guī)格有3mg、7mg和14mg，因需要每日給藥及上市時間晚等原因，Rybelsus的銷售額遠遠低于Ozempic，為了進一步提高療效以及延長專利保護等，諾和諾德正在開發(fā)高劑量口服司美格魯肽。
2023年，諾和諾德公布的兩項用于評估高劑量口服司美格魯肽如25mg、50mg療效的PIONEERPLUS和OASIS1試驗都取得積極效果。
另一方面，諾和諾德在開發(fā)司美格魯肽復方制劑，如CagriSema和IcoSema。
CagriSema是由胰淀素類似物Cagrilintide和司美格魯肽組成的的復方合劑，2023年8月份，柳葉刀上一篇文章報道了2.4mgCagrilintide和2.4mg司美格魯肽組成的復方制劑CagriSema每周一次聯(lián)合給藥有效性和安全性的積極結果。
研究結果顯示：CagriSema組（司美格魯肽2.4mg和Cagrilintide2.4mg組成）、司美格魯肽2.4mg組、cagrilintide2.4mg組的HbA1c分別下降2.2%、1.8%和0.9%，體重分別降低15.6%、5.1%和8.1%[2]。
IcoSema是由司美格魯肽與基礎胰島素依柯胰島素（insulinicodec）以固定比例組成的聯(lián)合制劑。
2024年1月8日，諾和諾德公布了每周一次的IcoSema的COMBINE33a期試驗的頂線結果：IcoSema組和對照組HbA1c分別降低了1.47%和1.40%，IcoSema組體重降低了3.6kg，而對照組體重增加了3.2kg（圖1）[3]。
圖1 COMBINE3試驗結果
圖片來源：參考文獻3
02
K藥問鼎“藥王”寶座
2023年，除了司美格魯肽外，MNC的“重磅炸 彈藥物”們還有哪些？
K藥是默沙東最重磅的藥物，2023年全球銷售額達到250億美元，同比增長19%（剔除匯率影響，銷售額增長22%），打敗了昔日“藥王”修美樂（2023年營收144.04億美元）[4]。
K藥于2014年9月首次獲美國FDA，用于晚期惡性黑色素瘤患者，自首次獲批之后，K藥的獲批范圍不斷擴大，據不完全統(tǒng)計，截至2023年12月，K藥在美國FDA共被批準19個癌種，其中2個血液腫瘤，17個實體瘤，合計約30多個適應癥，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、經典霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤和6尿路上皮癌等[5]。
K藥之所以暢銷，離不開其優(yōu)異的療效，如用于評估對腎細胞癌患者輔助免疫治療效果的KEYNOTE-564試驗在對30個月的研究數據進行事后分析時發(fā)現(xiàn)，K藥組存活且無復發(fā)的參與者預計比例為75.2%，高于安慰劑組的65.5%，K藥可以有效地改善腎細胞癌患者的無病生存期。
除此之外，K藥在新適應癥上也有重大進展，K藥聯(lián)合Padcev一線治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者于2023年12月15日被FDA批準；K藥聯(lián)合化療用于一線治療表達PD-L1（CPS≥1）和晚期膽道癌的晚期HER2陰性胃癌或胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者于2023年12月18日被歐盟批準；K藥與放化療（CRT）聯(lián)合用于治療FIGO（國際婦產科學聯(lián)合會）2014年III-IVA期宮頸癌患者于2024年1月12日被FDA批準；K藥聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療局部晚期或轉移性膽道癌患者于2024年2月4日被NMPA批準。
默沙東另一主要藥物收入來源于GARDASIL/GARDASIL9疫苗，2023年第4季度，GARDASIL/GARDASIL9的銷售額增長27%至19億美元，2023年全球銷售額增長29%至89億美元，剔除匯率影響，銷售額增長33%（圖2）[6]。
圖2 GARDASIL/GARDASIL9 2021-2023第4季度銷售額
圖片來源：參考文獻6
GARDASIL/GARDASIL9是由默沙東研發(fā)四價/九價HPV疫苗，該疫苗的強勁增長主要得益于市場需求的增加，尤其是中國。
2023年1月，默沙東與智飛生物續(xù)簽代理協(xié)議至2026年末，協(xié)議產品包括四價/九價HPV疫苗、五價輪狀病毒疫苗等，其中HPV疫苗2023-2026年采購金額分別276.66億元、326.26億元、260.33億元以及178.92億元，四年間HPV采購金額超千億元。
國內尚無國產九價HPV疫苗上市，市場是只有智飛生物代理的九價HPV疫苗，該九價HPV疫苗于2022年被NMPA擴展適用人群至9-45歲適齡女性范圍，并且于2024年1月獲得NMPA批準9至14歲女性二劑次接種程序（0，6~12月）。
03
度普利尤單抗大賣116億美元
度普利尤單抗是賽諾菲最重磅產品，在自免領域尤其是特應性皮炎適應癥上取得巨大成功，2023年第4季度銷售額為29.9億歐元（32.3億美元，按匯率1歐元=1.08美元換算），2023年銷售額達到107.15億歐元（115.7億美元，圖3）[7]。
圖3 度普利尤單抗銷售額
圖片來源：參考文獻7
2023年，度普利尤單抗在也慢性阻塞性肺病（COPD）適應癥上取得重大進展，先后在BOREAS、NOTUS臨床試驗取得積極結果。
BOREAS試驗結果顯示：度普利尤單抗組的中度或重度加重年化發(fā)生率為0.78，安慰劑組為1.10，從基線到第12周，支氣管擴張劑前FEV1的最小二乘均值（LSMean）增加160ml，安慰劑組增加77ml，這一差異一直持續(xù)到第52周[8]。
度普利尤單抗是第一個也是唯一一個在COPD的中度或重度急性加重（呼吸道癥狀的快速和急性惡化）（30%）方面具有臨床意義和高度顯著減少的生物制劑。
隨后2023年11月27日，度普利尤單抗第2項3期治療COPD的NOTUS試驗以壓倒性的療效達到了其主要終點，與安慰劑相比，度普利尤單抗使中度至重度COPD患者急性加重顯著降低了34%，進一步證實了具有里程碑意義的BOREAS關鍵試驗的結果。
除此之外，度普利尤單抗也獲批了很多新適應癥，如2023年9月，度普利尤單抗獲NMPA批準用于治療成人結節(jié)性癢疹；2023年11月，度普利尤單抗獲NMPA批準用于12歲及以上青少年和成人2型哮喘患者的維持治療；2024年1月，度普利尤單抗獲FDA批準用于治療1至11歲、體重至少15公斤、嗜酸性粒細胞性食管炎（EoE）的兒童患者等。
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