甲狀腺眼?。═ED），又稱Graves眼病，是與甲狀腺疾病密切相關(guān)的一種器官特異自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病發(fā)病率首位。TED是Graves病主要的甲狀腺外表現(xiàn)，可引起眼瞼退縮、眼球突出、復(fù)視、限制性斜視、暴露性角膜病變和視神經(jīng)病變，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

       TED發(fā)病機(jī)制還不完全明確，可能與免疫、遺傳和環(huán)境等因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞免疫（Th1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞等）、體液免疫(自身抗體)、眼眶成纖維細(xì)胞（OF）均參與了TED的發(fā)生和發(fā)展，其中OF被認(rèn)為是關(guān)鍵的效應(yīng)細(xì)胞，在TED發(fā)病機(jī)制中起核心作用。

       治療上，TED根據(jù)嚴(yán)重程度采取不同的治療措施。國(guó)內(nèi)外指南明確推薦，對(duì)于輕度TED給予局部治療、補(bǔ)硒或生活方式干預(yù)，對(duì)于中重度和極重度活動(dòng)期TED首選糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療。糖皮質(zhì)激素只能改善TED癥狀，不能從根本上改善TED。

Teprotumumab：第一個(gè)TED靶向治療藥，已進(jìn)入重磅行列

       2020年TED治療取得重大進(jìn)展，迎來(lái)第一個(gè)靶向治療藥物Teprotumumab（替妥木單抗，Tepezza）。該藥是一種人源單克隆抗體，可抑制活動(dòng)期和非活動(dòng)期TED患者眼眶成纖維細(xì)胞（OFs）表面IGF -1R的信號(hào)傳遞，從而減輕炎癥反應(yīng)和眼眶組織的體積。國(guó)外數(shù)項(xiàng)臨床研究顯示：Teprotumumab治療能有效的改善TED患者的癥狀和活動(dòng)度，在減輕突眼方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。2020年1月，Teprotumumab被FDA批準(zhǔn)用于治療成人TED眼病。

       不過，Teprotumumab的價(jià)格讓很多患者望而卻步，據(jù)悉其售價(jià)為14900美元/瓶，6個(gè)月治療費(fèi)用高達(dá)35萬(wàn)美元。但Teprotumumab市場(chǎng)表現(xiàn)還不錯(cuò)，2020年至2022年銷售額分別為8.2億美元、16.6億美元和19.66億美元。

TED在研藥物進(jìn)展，IBI311即將申請(qǐng)上市

       除了Teprotumumab，目前全球還有多款藥物被開發(fā)用于治療TED，詳見下表。整體來(lái)看，在研TED藥物靶點(diǎn)相對(duì)集中，主要為IGF -1R。從研發(fā)進(jìn)度上看，若進(jìn)展順利，TED領(lǐng)域未來(lái)幾年將迎來(lái)新的治療藥物。

       具體品種上看，薩特利單抗、Batoclimab和IBI311進(jìn)展較快，處于3期臨床，其中信達(dá)生物的IBI311有望最快出線。

       IBI311是信達(dá)生物研發(fā)的重組抗IGF -1R抗體，可阻斷IGF -1等相關(guān)配體或激動(dòng)型抗體介導(dǎo)的IGF -1R信號(hào)通路激活，減少下游炎癥因子的表達(dá)，從而抑制OFs活化導(dǎo)致的透明質(zhì)酸和其他糖胺聚糖合成，減輕炎癥反應(yīng)。而且，IBI311還抑制OFs分化為脂肪細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而減輕TED患者的疾病活動(dòng)度，改善突眼、復(fù)視、眼部充血水腫等癥狀和體征。

       近日，信達(dá)生物宣布IBI311在中國(guó)TED受試者中開展的3期注冊(cè)臨床研究（RESTORE-1）達(dá)成主要終點(diǎn)：第24周時(shí)，接受IBI311治療的受試者研究眼的眼球突出應(yīng)答率顯著優(yōu)于安慰劑組（85.8% Vs 3.8%）。此外，該研究的關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)如研究眼的眼球總體應(yīng)答率(研究眼相對(duì)于基線突眼度回退≥2mm及研究眼臨床活動(dòng)性評(píng)分改善≥2分的受試者比例)、研究眼臨床活動(dòng)性評(píng)分（CAS）為0或1的受試者百分比、研究眼的眼球突出度較基線的改變等均順利達(dá)成。而且，IBI311安全性良好，研究中未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

       基于上述研究結(jié)果，信達(dá)生物計(jì)劃近期向CDE遞交IBI311治療TED的上市申請(qǐng)。

       薩特利珠單抗是羅氏開發(fā)的一款I(lǐng)L-6R靶向單抗，2020年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）成人患者。2023年9月，該藥在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)針對(duì)TED的3期臨床試驗(yàn)。

       Batoclimab是一款針對(duì)新生兒片段可結(jié)晶受體（FcRn）的新型全人單克隆抗體，通過降低TED患者體內(nèi)病理性IgG 水平，減輕成纖維細(xì)胞活化而達(dá)到臨床療效。2022年第四季度，Immunovant啟動(dòng)Batoclimab治療TED的3期臨床計(jì)劃。

       ZB001、夫那奇珠單抗和linsitinib處于2期臨床。其中ZB001是Viridian Therapeutics開發(fā)的一種抗IGF -1R單克隆抗體，可以通過亞納摩爾級(jí)別的親和力結(jié)合和阻斷IGF -1R信號(hào)通路。

       已公布的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：3 mg/kg和10 mg/kg劑量的VRDN-001均能使慢性TED患者的眼球突出程度和臨床活動(dòng)評(píng)分（CAS）在第6周得到快速且有臨床意義的改善。而且，VRDN-001在所有劑量下均顯示出了良好的安全性。

       2020年10月，Zenas BioPharma從Viridian Therapeutics獲得在大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化ZB001以及其它針對(duì)IGF -1R藥物用于治療非腫瘤適應(yīng)癥的授權(quán)。

       夫那奇珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化IgG1抗IL-17A單抗，與IL-17A結(jié)合后可抑制下游細(xì)胞因子，從而阻斷炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。目前，該藥已先后在國(guó)內(nèi)遞交治療斑塊狀銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎的上市申請(qǐng)。目前，夫那奇珠單抗正在開展治療成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎、成人活動(dòng)性中重度TED等多種自身免疫性疾病的2期臨床試驗(yàn)。

       Linstinib是一種在研IGF -1R小分子抑制劑。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，免疫小鼠在發(fā)病后用linsitinib治療，可顯著限制疾病早期和晚期的嚴(yán)重程度。而且，linsitinib治療還阻止了自身免疫反應(yīng)的發(fā)展，包括自身免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)、形態(tài)學(xué)變化、眼眶棕色脂肪組織的形成以及小鼠模型中TED所有階段的眼眶免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

       VRDN-003、MHB018A、PHP1003和KRIYA-586處于1期臨床。其中VRDN-003是一種IGF -1R靶向單抗，其采用與VRDN-001相同的結(jié)合域，并且在設(shè)計(jì)中對(duì)Fc區(qū)進(jìn)行了3個(gè)氨基酸優(yōu)化，目的是延長(zhǎng)抗體的半衰期。2023年12月，Viridian Therapeutics宣布VRDN-003的1期臨床研究取得陽(yáng)性數(shù)據(jù)：VRDN-003的半衰期可延長(zhǎng)至40-50天，比VRDN-001延長(zhǎng)約4-5倍。而且，VRDN-003耐受性良好，并表現(xiàn)出持續(xù)的藥效學(xué)特性。這支持將VRDN-003開發(fā)為治療TED患者的一種同類最 佳、更方便、頻率更低、低劑量、自我給藥的皮下IGF -1R療法。

       MHB018A是人源化單域IGF -1R抗體和人源Fc的新型融合蛋白，對(duì)IGF-3和 IGF-5的配體阻斷活性是其他已知IGF -1R抗體的3~5倍。此外，該分子的溶解度為150 mg/ml，具有高濃度配方和良好穩(wěn)定性，適用于皮下給藥治療TED。2023年5月，該藥的1a期臨床試驗(yàn)完成首例患者給藥。

       PHP1003是國(guó)內(nèi)第一個(gè)自主研發(fā)、創(chuàng)新皮下注射給藥方式、具備良好的穩(wěn)定性的IGF -1R抗體藥物劑型，2022年7月在國(guó)內(nèi)獲批臨床。在臨床前研究中，PHP1003顯示出良好的安全性和依從性，開發(fā)的創(chuàng)新制劑能夠?qū)崿F(xiàn)家庭自主用藥管理，且能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期室溫保存（傳統(tǒng)抗體藥物保存溫度一般為2~8度）。

       KRIYA-586是一種一次性腺相關(guān)病毒 (AAV) 基因治療藥物，可驅(qū)動(dòng)阻斷IGF -1R的單克隆抗體的持久表達(dá)。該療法設(shè)計(jì)將在門診通過眼周脂肪組織注射給藥，驅(qū)使該組織中細(xì)胞局部表達(dá)分泌抗體，以阻斷肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞上的IGF -1受體。

總結(jié)

       作為一種自身免疫性疾病，目前TED獲批的治療藥物極其有限。除了Teprotumumab被批準(zhǔn)用于治療TED，IL-6靶向藥托珠單抗、CD20靶向藥利妥昔單抗等生物制劑也被EUGOGO指南和中國(guó)甲狀腺眼病臨床診斷和治療指南（2022年）和美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)和歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)的TED共識(shí)推薦為中重度活動(dòng)性TED的二線治療方案。

       縱觀在研TED治療藥物，其作用靶點(diǎn)主要為IGF -1R、IL-6、IL-7A、FcRn，尤其是IGF -1R。值得一提的是，全球第二款治療TED的IGF -1R靶向藥即將出線，IBI311治療TED的3期臨床試驗(yàn)已于近期取得積極結(jié)果，信達(dá)生物即將遞交上市申請(qǐng)。期待TED領(lǐng)域早日迎來(lái)新的治療藥物，造福眾多TED患者。