2023年，F(xiàn)DA共批準了15款腫瘤創(chuàng)新藥，包括4款雙抗新藥、5款單抗及多肽類藥物、6款小分子藥物。多個全新靶點及全新機制藥物獲批上市，如首 個AKT抑制劑、首 個口服SERD抑制劑及首 個可逆BTK抑制劑等。

       其中，多款國產(chǎn)腫瘤創(chuàng)新藥成功登陸美國市場，如和黃醫(yī)藥的呋喹替尼、君實生物的特瑞普利單抗、億帆醫(yī)藥的艾貝格司亭α注射液，標志著國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海實力的穩(wěn)步提升。

       表：2023年FDA批準上市的抗腫瘤創(chuàng)新藥

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開資料整理

       雙抗藥物

       2023年，可謂是雙抗的大年，F(xiàn)DA共批準4款雙抗藥物上市，包括CD3/CD20雙抗Epcoritamab及Glofitamab，CD3/GPRC5D雙抗Talquetamab及CD3/BCMA雙抗Elranatamab。

       （1）Epcoritamab(Epkinly)是艾伯維旗下一款CD3/CD20雙抗，于2023年5月獲FDA批準上市，用于經(jīng)過兩線或多線系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性（R/R）彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。Epcoritamab-bysp可同時結(jié)合T細胞上的CD3和B細胞上的CD20，并誘導(dǎo)T細胞介導(dǎo)的CD20+細胞殺傷。

       Epcoritamab的上市基于I/II期EPCORE NHL-1試驗的研究結(jié)果。試驗結(jié)果顯示，在所有接受Epcoritamab治療的DLBCL患者中，客觀緩解率(ORR)為61%，完全緩解率(CR)為38%，部分緩解率(PR)為23%。中位緩解持續(xù)時間(DOR)為15.6個月，9個月的DOR率為63%。

       （2）Glofitamab是羅氏旗下一種新型lgG1樣人源化的CD20xCD3雙特異性抗體，于2023年6月15日獲FDA批準上市，用于治療接受過2線及以上系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)/難治性(R/R)非特指型彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，NOS)或濾泡性淋巴瘤引起的大B細胞淋巴瘤(LBCL)成年患者。

       Glofitamab獲得美國FDA的批準是基于I/II期NP30179研究中的積極結(jié)果。研究結(jié)果顯示，接受格羅菲妥單抗治療的DLBCL患者獲得了持久緩解，總體緩解率(ORR)56%(74/132)，完全緩解率(CR)43%。此外，在對治療有應(yīng)答的人中，超過2/3的人表現(xiàn)出至少持續(xù)9個月的緩解。中位緩解持續(xù)時間(mDOR)為18.4個月。

       （3）Talquetamab是楊森公司旗下一款CD3/GPRC5D雙抗，于2023年8月獲FDA批準上市，適應(yīng)癥為至少接受過四種先前治療的成年復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

       Talquetamab的上市基于II期MonumenTAL-1研究結(jié)果。該試驗納入了187例既往接受過至少4線治療且既往未接受過T細胞重定向治療的患者。當給藥頻率為每兩周皮下注射0.8 mg/kg時，73.6%的患者達到ORR，58%達到非常好的部分緩解（VGPR)或以上療效，其中約30%獲得完全緩解(CR)或更好。

       （4）Elranatamab是輝瑞旗下一款CD3/BCMA雙抗，于2023年8月獲FDA批準用于治療既往接受過至少四線治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)成人患者。

       Elranatamab是獲批是基于一項名為MagnetisMM-3的2期試驗數(shù)據(jù)。這項研究共納入了187名對至少1種PI、1種IMiD和1種抗CD38單克隆抗體耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者。其中關(guān)鍵隊列A共有123名未接受過BCMA定向治療的患者，總體緩解率(ORR)高達57.7%，完全緩解率為25.8%；隊列B由64名之前接受過BCMA靶向抗體藥物偶聯(lián)物或CAR-T細胞療法的患者組成，總體緩解率(ORR)為33.3%，9個月DOR率為84.3%。

       單抗及多肽藥物

       2023年，F(xiàn)DA共批準五款單抗及多肽藥物上市，其中兩款為國產(chǎn)藥物，包括君實生物的特瑞普利單抗、億帆醫(yī)藥的艾貝格司亭α注射液，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海正不斷提速。

       （1）特瑞普利單抗是君實生物旗下一款PD-1單抗，于2023年10月29日獲FDA批準用于治療一線鼻咽癌及既往含鉑治療過程中或治療后疾病進展的復(fù)發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。

       2021年2月2日，君實生物與Coherus公司簽署了許可與商業(yè)化協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，君實生物將授予Coherus特瑞普利單抗和兩個可選項目的許可，并獲得總額最高達11.1億美元的首付款、可選項目執(zhí)行費和里程碑付款。其中首付款1.5億美元，在達到相應(yīng)的里程碑事件后，君實生物將收到累計不超過3.8億美元的里程碑款，外加許可區(qū)域內(nèi)特瑞普利單抗年銷售凈額20%的銷售分成。

       （2）Retifanlimab是Incyte公司旗下一款PD-1單抗，于2023年3月獲FDA批準上市，用于治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期默克爾細胞癌(MCC)成人患者。

       Retifanlimab此次的獲批基于一項開放標簽、單臂的II期臨床研究(POD1UM-201)數(shù)據(jù)。

       結(jié)果顯示，在此前未接受過化療的患者(n=65)中，Retifanlimab單藥治療的客觀緩解率(ORR)為52%。其中12名患者(18%)獲得完全緩解，22名患者(34%)獲得部分緩解。在獲得緩解的患者中，緩解持續(xù)時間(DOR)為1.1-24.9個月。76%(26/34)患者DOR超過6個月，62%(21/34)患者DOR超過12個月。

       （3）艾貝格司亭α注射液(F-627)是億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物旗下的第三代長效升白藥物，也是全球首 個雙分子G-CSF-Fc融合蛋白，具有高穩(wěn)定性、低免疫原性的顯著優(yōu)勢。2023年11月，艾貝格司亭α注射液獲FDA批準上市，用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性 中性粒細胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發(fā)熱性 中性粒細胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率。

       （4）Motixafortide是BioLineRx旗下的一種合成環(huán)肽，靶向CXCR4，于2023年9月獲FDA批準上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合filgrastim（粒細胞集落刺激因子G-CSF）動員造血干細胞至外周血，以作為多發(fā)性骨髓瘤患者在移植時促進患者自體移植的干細胞動員（SCM）。APHEXDA通過皮下注射給藥，是十年來首 個在多發(fā)性骨髓瘤干細胞動員方面獲得FDA批準的創(chuàng)新藥物。

       Motixafortide的上市基于兩部分的GENESIS臨床Ⅲ期試驗的結(jié)果，該試驗是一項隨機雙盲、安慰劑對照的研究，評估了Motixafortide加G-CSF，相比安慰劑加G-CSF動員造血干細胞用于多發(fā)性骨髓瘤患者自體移植的安全性和有效性。根據(jù)中央實驗室的測量結(jié)果，Motixafortide加G-CSF聯(lián)合方案使得67.5%的患者在兩次單采治療中達到干細胞實現(xiàn)采集每公斤≥600萬個CD34陽性細胞的目標，而此數(shù)值在安慰劑加G-CSF方案組當中僅為9.5%。

       （5）Flotufolastat F18是一種優(yōu)化的PSMA靶向分子，與表達PSMA的細胞結(jié)合并被其內(nèi)化，包括通常過度表達PSMA前列腺癌細胞。它被標記為放射 性同位素氟-18(18F)，以便對前列腺和前列腺癌可能擴散的身體其他區(qū)域進行PET成像。Flotufolastat F 18于2023年5月獲FDA批準上市，是第一個也是唯一一個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的PSMA靶向成像劑。

       小分子藥物

       2023年，F(xiàn)DA共批準6款小分子藥物上市，包括首 款口服SERD抑制劑艾拉司群、首 個非共價可逆BTK抑制劑吡托布魯替尼、首 個AKT抑制劑Capivasertib。和黃醫(yī)藥的呋喹替尼于11月獲FDA批準上市，是國產(chǎn)小分子藥物出海的里程碑事件。

       （1）呋喹替尼是和黃醫(yī)藥旗下一種高選擇性、強效的血管內(nèi)皮 生長因子受體（VEGFR）-1、-2及-3抑制劑，于2023年11月獲FDA批準上市，適應(yīng)癥為既往曾接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、抗血管內(nèi)皮 生長因子("VEGF")治療，以及抗表皮生長因子受體(EGFR)治療的成人轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

       2023年1月，和黃醫(yī)藥與武田達成合作，武田通過向和黃醫(yī)藥支付4億美元首付款和高達7.3億美元的潛在里程碑費用獲得呋喹替尼的海外權(quán)益，成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥向海外大藥企授權(quán)交易中首付款金額最高的合作項目之一。呋喹替尼在FDA的獲批觸發(fā)3500萬美元的里程碑付款。

       （2）艾拉司群(elacestrant)是全球首 款獲批上市的口服SERD抑制劑，于2023年1月獲FDA批準上市，適應(yīng)癥為用于既往接受過至少一線內(nèi)分泌治療后疾病進展的ER+、HER2-、ESR1突變的絕經(jīng)后女性或成年男性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

       與氟維司群相比，艾拉司群在ESR1突變的HR+、HER2-乳腺癌患者優(yōu)勢明顯，在一項名為EMERALD的III期臨床試驗，研究納入478例ER+、HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后女性和男性患者，其中228例患者有ESR1突變。elacestrant組和氟維司群或芳香化酶抑制劑組的中位PFS分別為3.8個月和1.9個月(HR=0.55 ，p值=0.0005)。艾拉司群頭對頭戰(zhàn)勝氟維司群。

       艾拉司群的獲批將填補目前ER+/HER2-、ESR1突變晚期乳腺癌后線治療的空缺，同時也為CDK4/6抑制劑耐藥患者提供了一種安全有效的治療方式，進一步豐富了內(nèi)分泌耐藥乳腺癌患者的診療格局。

       2023年11月7日，賽生藥業(yè)與美納里尼集團就艾拉司群達成獨家許可及合作協(xié)議，獲得在中國境內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化艾拉司群的權(quán)益。

       （3）吡托布魯替尼(Pirtobrutinib，LOXO-305)是禮來旗下新一代BTK抑制劑，是FDA批準的首 個且唯一一款非共價可逆BTK抑制劑，可以解決一代不可逆BTK抑制劑的耐藥問題。吡托布魯替尼于2023年獲批兩項適應(yīng)癥，先于2023年1月27日獲批既往接受過至少二線系統(tǒng)治療（包括BTK抑制劑）的復(fù)發(fā)或難治性MCL成人患者。后于2023年12月1日獲批用于既往接受過至少兩線治療(包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑)的慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)成人患者。

       吡托布魯替尼的上市基于一項名為BRUIN的Ⅰ/Ⅱ期試驗，100名先前接受過BTK和Bcl-2的CLL/SLL患者總緩解率達79%，中位無進展生存期為16.8個月，對于BTK和Bcl-2抑制劑耐藥的CLL/SLL患者有良好療效。

       （4）奎扎替尼(quizartinib)是一種每日1次口服的強效、選擇性第二代2型FLT3抑制劑，于2023年7月20日獲FDA批準用于一線治療和輔助診斷罕見的FLT3-ITD陽性的急性髓性白血?。ˋML），F(xiàn)LT3突變是AML患者最常見的基因突變之一，與AML復(fù)發(fā)風險高和預(yù)后不良有關(guān)，大約30%的初治AML患者發(fā)生FLT3突變。

       奎扎替尼的上市基于一項名為QuANTUM-First的三期研究，539名新診斷的FLT3-ITD陽性AML患者隨機(1:1)接受quizartinib（n=268）或安慰劑（n=271）聯(lián)合標準誘導(dǎo)和鞏固治療，然后繼續(xù)接受單藥維持治療。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，接受quizartinib聯(lián)合標準誘導(dǎo)和鞏固化療治療，然后繼續(xù)接受quizartinib單藥治療的患者，總生存期（OS）有統(tǒng)計學(xué)意義的改善，mOS分別為31.9m和15.1m（HR為0.78）。但quizartinib有尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速和心臟驟停的黑框警告。

       （5）瑞普替尼（Repotrectinib）是BMS和再鼎醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)的一款靶向ROS1和NTRK致癌因子的新一代激酶抑制劑，于2023年11月獲FDA批準上市，用于治療ROS1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。

       瑞普替尼的上市基于I/II期TRIDENT-1試驗的研究結(jié)果，瑞普替尼在ROS1-TKI初治患者(n=71)中，客觀緩解率(ORR)為79%，其中完全緩解率(CR)為6%，部分緩解率(PR)為73%。在既往接受過一種ROS1-TKI且未接受過化療的患者(n=56)中，ORR為38%，CR為5%，PR為32%。

       2020年的7月，再鼎醫(yī)藥與Turning Point公司達成合作，獲得了在大中華地區(qū)(包括中國大陸，香港，澳門和臺灣地區(qū))對瑞普替尼的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2023年6月28日，再鼎醫(yī)藥宣布，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已受理瑞普替尼(Repotrectinib)的新藥上市申請，用于治療ROS1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)的成人患者。

       （6）Capivasertib是阿斯利康旗下的一款A(yù)KT抑制劑，于2023年11月獲FDA批準上市，適應(yīng)癥為與Fulvestrant(氟維司群)聯(lián)合使用，治療激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。Capivasertib是全球首 款上市的AKT抑制劑。

       Capivasertib的上市基于一項名為CAPItello-291的三期研究，708 名局部晚期或轉(zhuǎn)移性 HR 陽性、HER2 陰性乳腺癌患者隨機 (1:1) 接受 capivasertib 400 mg 或安慰劑口服給藥，研究組和對照組患者均在第 1 個周期的第 1 天和第 15 天肌肉注射氟維司群 500 mg，此后每 28 天注射一次。結(jié)果顯示，Capivasertib-氟維司群組的中位 PFS為7.3個月，安慰劑-氟維司群組為3.1個月(HR=0.50，p值< 0.0001)。