當(dāng)license out浪潮翻涌，越來(lái)越多藥企走出國(guó)門(mén)，創(chuàng)新藥接連叩開(kāi)美國(guó)市場(chǎng)大門(mén)，中國(guó)的創(chuàng)新實(shí)力正被國(guó)際大力認(rèn)可。

       這既是產(chǎn)業(yè)分工與合作模式的冰山一角，也是生態(tài)不斷成熟的必然趨勢(shì)，更是為處于寒冬低谷期的創(chuàng)新藥行業(yè)帶去無(wú)限暖意。

       但是，參考海外license out鼻祖Ligand的發(fā)展，追求建立純粹的license out模式，似乎不是一個(gè)好主意，且最終也難以獲得市場(chǎng)的較高認(rèn)可。

       Ligand曾憑借license out備受矚目，收入從2011年的3000萬(wàn)美元增長(zhǎng)至2018年的2.51億美元，股價(jià)則從2010年底的5.8美元/股一度飆至2018年的178美元/股，漲幅接近3000%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)跑贏XBI，顰睨美股一眾biotech。

       但長(zhǎng)期來(lái)看，手握多個(gè)技術(shù)平臺(tái)，且平臺(tái)已被驗(yàn)證成藥價(jià)值、合作管線(xiàn)超過(guò)75條的biotech，價(jià)值幾何？

       Ligand的答案是12.84億美元。

       其他有技術(shù)、以license out為主商業(yè)模式的biotech，市值也并不高。比如，前有ADC明星公司Synaffix1億歐元賣(mài)身，后有成立18年的韓國(guó)創(chuàng)新藥企LegoChem，低溢價(jià)轉(zhuǎn)讓控股權(quán)。估值不高似乎是license out公司的特征。

       相比創(chuàng)新藥企憑借一款產(chǎn)品或核心技術(shù)得到驗(yàn)證，而走向市值巔峰，為什么license out出不了超級(jí)巨頭呢？

       / 01 /

       license out鼻祖的金礦

       最初的Ligand是一家常規(guī)的biotech。1987年成立，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)孤兒藥核受體，并于1997年在納斯達(dá)克上市。但其股價(jià)和業(yè)績(jī)沒(méi)有太多表現(xiàn)，相反，因?yàn)闀?huì)計(jì)違規(guī)等丑聞陷入困境。

       2006年是一個(gè)分水嶺。投行出身的CEO約翰·希金斯執(zhí)掌Ligand，調(diào)整了公司戰(zhàn)略，不再專(zhuān)注自研，而是重新聚焦于并購(gòu)。

       2007年至2010年，期間公司股價(jià)不斷下行。但Ligand已經(jīng)有了再度崛起的資本。其通過(guò)自身發(fā)展及并購(gòu)，逐漸形成了三大技術(shù)平臺(tái)，藥物遞送平臺(tái)Captisol、抗體平臺(tái)OmniAb和蛋白表達(dá)平臺(tái)Pelican。

       其中最重要的便是Captisol，后兩個(gè)平臺(tái)，公司已于去年完成了分拆。

       Captisol是Ligand在2011年通過(guò)并購(gòu)CyDex公司獲得的。Captisol是一種獨(dú)特的改性環(huán)糊精，其化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)合理設(shè)計(jì)，可通過(guò)顯著改善活性藥物成分（API）的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和劑量來(lái)創(chuàng)造新產(chǎn)品。

       比如，Captisol能改善藥物活性成分的溶解度和配方：它允許配制所有劑型的水不溶性API，包括口服，注射劑，眼科，鼻腔，局部和吸入產(chǎn)品。并且對(duì)于口服藥物是無(wú)味的，對(duì)于鼻腔和吸入制劑而言還可以充當(dāng)掩味劑。

       基于Captisol，Ligand與眾多藥企展開(kāi)了合作。已采用Captisol技術(shù)的上市藥物在70多個(gè)國(guó)家/地區(qū)銷(xiāo)售，另有40多個(gè)合作伙伴正在采用Captisol技術(shù)開(kāi)發(fā)藥物，包括新冠治療藥物瑞德西韋、百濟(jì)神州代理的Kyrolis等均采用該技術(shù)。

       也是基于該平臺(tái)，2011年Ligand商業(yè)模式再度轉(zhuǎn)變，即專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺(tái)和license out。也就是說(shuō)，其核心商業(yè)模式是技術(shù)、管線(xiàn)對(duì)外授權(quán)。

       憑借這次的戰(zhàn)略調(diào)整，Ligand曾星光熠熠。其營(yíng)收從3000萬(wàn)美元增長(zhǎng)至2018年的2.51億美元，股價(jià)則從2010年底的5.8美元/股一度飆至2018年的178美元/股，漲幅接近3000%。

       而這期間，XBI的漲幅僅300%左右。也就是說(shuō)，Ligand遠(yuǎn)遠(yuǎn)跑贏了美國(guó)生物科技指數(shù)。

       2015年期間，由于一些重要里程碑，如Kyprolis（Ligand授權(quán)給安進(jìn)）獲得FDA的批準(zhǔn)，與來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者，Ligand股價(jià)全年漲幅超100%。

       進(jìn)軍二線(xiàn)治療，將為安進(jìn)帶來(lái)更龐大的患者群體，同時(shí)能提升Kyprolis當(dāng)時(shí)不甚理想的銷(xiāo)售狀況，也將為L(zhǎng)igand帶來(lái)不菲的授權(quán)收入。但在華爾街分析師眼中，Ligand真正的金礦是背后的Captisol技術(shù)。

       當(dāng)時(shí)分析師預(yù)計(jì)，在未來(lái)五年內(nèi)，Ligand的收入將以每年46%的速度增長(zhǎng)，這主要?dú)w功于Kyprolis和所有這些Captisol合作伙伴關(guān)系。這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)蘋(píng)果同期預(yù)計(jì)增長(zhǎng)率的三倍。

       這一切，可以說(shuō)是license out的勝利。

       / 02 /

       市場(chǎng)不買(mǎi)賬背后

       分析師的預(yù)測(cè)還是保守了。

       2016年，Ligand的收入增速超50%，盡管2017年下滑至20%，但2018年再次達(dá)到78%。

       因?yàn)長(zhǎng)igand不滿(mǎn)足于一個(gè)平臺(tái)。2016年，其通過(guò)收購(gòu)獲得了抗體平臺(tái)OmniAb。

       OmniAb也迅速成為其license out的主力，內(nèi)含超過(guò)55個(gè)合作伙伴，并在250個(gè)項(xiàng)目中使用。截至2021年年底，處于活躍或商業(yè)階段的項(xiàng)目多達(dá)25個(gè)。

       Ligand已經(jīng)證明了其平臺(tái)能夠不斷孵化出創(chuàng)新藥，也就是說(shuō)，其license out的商業(yè)模式具有可持續(xù)性。那么，這樣的平臺(tái)，價(jià)值多少？

       答案是不足13億美元。

       Ligand最新市值僅12.84億美元。事實(shí)上，2018年高點(diǎn)過(guò)后，Ligand的股價(jià)表現(xiàn)一般。相比XBI，曾經(jīng)的大幅跑贏，變成了嚴(yán)重落后。

       市場(chǎng)前期的熱烈追捧不難理解?？瓷先ィ琇igand給市場(chǎng)提供了一個(gè)“很好”的機(jī)會(huì)，因?yàn)槠鋖icense out可持續(xù)，收入多元化、研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也遠(yuǎn)低于典型的biotech。

       但其估值卻難以真正提高。過(guò)去5年來(lái)，其市值始終徘徊在20億美元左右。這背后的核心原因在于，新藥研發(fā)成功概率極低，license out模式下藥物權(quán)益有限。

       具體來(lái)說(shuō)，新藥研發(fā)九死一生，盡管Ligand將這風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了轉(zhuǎn)嫁，但首付款和里程碑付款是難以持續(xù)的，只有藥物研發(fā)成功之后的銷(xiāo)售分成可以持續(xù)產(chǎn)生收入。

       而由于這種藥物研發(fā)成功及獲批上市是小概率事件，導(dǎo)致每一個(gè)根據(jù)研發(fā)進(jìn)度和審批情況可獲得的里程牌收款都存在較大的不確定性。

       這種不確定性，導(dǎo)致Ligand的收入不穩(wěn)定。2018年，Ligand營(yíng)收達(dá)歷史最高2.51億美元，隨后在2019年和2020年收入分別為1.2億和1.8億，2021年又因新冠藥物相關(guān)的收入大幅增長(zhǎng)至2.44億美元，但這是不可持續(xù)的。2023年前三季度，其營(yíng)收僅1.03億美元。

       業(yè)績(jī)的大幅波動(dòng)，或者說(shuō)不可預(yù)期的增長(zhǎng)，使其很難收獲較高的估值。

       加之，license out分成比例一般較低。即使遇到了爆款藥物，Ligand所得收入也是有限的。換句話(huà)說(shuō)，其研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)大幅降低的同時(shí)，收入上限也大幅受限。這也決定著，其估值想象空間有限。

       除此之外，要想產(chǎn)生持續(xù)的license out收入，公司就需要豐富的技術(shù)儲(chǔ)備，且這些技術(shù)在未來(lái)需有較大的潛力。醫(yī)藥創(chuàng)新技術(shù)路線(xiàn)很多，而且日新月異，僅靠一兩個(gè)技術(shù)路線(xiàn)或靶點(diǎn)的藥物，難言競(jìng)爭(zhēng)力。

       這種情況下，公司需要不斷開(kāi)發(fā)/收購(gòu)新管線(xiàn)，不斷投入研發(fā)費(fèi)用，以實(shí)現(xiàn)豐富的技術(shù)、管線(xiàn)儲(chǔ)備。收入不穩(wěn)定，投入?yún)s不能停，這也使得公司遲遲無(wú)法實(shí)現(xiàn)盈利。

       / 03 /

       自證還是他證

       當(dāng)然，這也并非Ligand自己的問(wèn)題。采用license out模式的公司，似乎都很難獲得市場(chǎng)的高估值。

       ADC公司LegoChem已成立18年，但并未有成功商業(yè)化產(chǎn)品。作為平臺(tái)型公司，其當(dāng)前核心商業(yè)模式是技術(shù)、管線(xiàn)對(duì)外授權(quán)。

       LegoChem利用專(zhuān)有的下一代ADC技術(shù)平臺(tái)搭建了超過(guò)20條管線(xiàn)，并與強(qiáng)生、武田、安進(jìn)、復(fù)星達(dá)成多項(xiàng)技術(shù)、管線(xiàn)授權(quán)合作。事實(shí)上，自2009年開(kāi)始，LegoChem所研發(fā)的產(chǎn)品要么與外部公司許可授權(quán)出，要么與MNC合作開(kāi)發(fā)，最近三年每年幾乎都有4-5筆授權(quán)交易，其所有的臨床前階段管線(xiàn)和臨床階段管線(xiàn)都已經(jīng)被授權(quán)許可出。這為公司帶來(lái)不菲的收入。

       盡管手握技術(shù)平臺(tái)，又即將拿到一筆3億美元左右的授權(quán)費(fèi)用，但今年1月，其仍選擇低溢價(jià)轉(zhuǎn)讓控股權(quán)。

       當(dāng)愈發(fā)看到ADC的發(fā)展前景，LegoChem愈發(fā)深刻的意識(shí)到，要真正在行業(yè)浪潮中受益，僅靠一堆小規(guī)模的BD合作不夠，必須具備自研的中后期管線(xiàn)。LegoChem在其“2030年愿景”中提出，“到2030年自有管線(xiàn)進(jìn)入后期臨床及商業(yè)化階段”，以及“實(shí)現(xiàn)從早期許可模式到早期臨床開(kāi)發(fā)模式的價(jià)值轉(zhuǎn)變”兩個(gè)目標(biāo)。

       結(jié)合LegoChem的經(jīng)歷和上述目標(biāo)來(lái)看，也就不難理解好麗友集團(tuán)收購(gòu)以及僅用4億美元就拿到了控股權(quán)的背后原因，具有實(shí)際價(jià)值的資產(chǎn)撐不起更高估值，并且LegoChem本身也需要一家更大型的公司來(lái)支撐其向早期臨床開(kāi)發(fā)模式的轉(zhuǎn)型。

       無(wú)獨(dú)有偶。去年6月，明星ADC公司Synaffix，被CXO巨頭Lonza收入麾下，作價(jià)僅1億歐元。

       要知道，Synaffix手握一系列ADC平臺(tái)，且在2022年世界ADC大會(huì)上，從全球多家ADC企業(yè)中脫穎而出，被評(píng)為“最 佳ADC平臺(tái)技術(shù)”。包括基因泰克、強(qiáng)生等大藥企在內(nèi)的眾多藥企也與之展開(kāi)合作。

       最重要的是，隨著近兩年ADC領(lǐng)域的持續(xù)發(fā)展，Synaffix更是合作拿到手軟。但其也選擇了在ADC浪潮中“低價(jià)”賣(mài)身。

       目前看，無(wú)論Ligand還是LegoChem、Synaffix，管線(xiàn)中并沒(méi)有自己的產(chǎn)品，而是利用其其平臺(tái)技術(shù)于其他藥企展開(kāi)合作，這也使得它們看起來(lái)不像藥企而更像一家CXO。

       正如前文所說(shuō)，這種模式能夠?yàn)樗鼈儙?lái)了一定的收入，但沒(méi)有自己的重磅藥物，僅靠單純的平臺(tái)價(jià)值，也決定了它們不太可能獲得更大的想象空間。

       并且，相比后兩者，Ligand也已經(jīng)證明了其平臺(tái)的價(jià)值，即能持續(xù)孵化出新的藥物。但即便如此，市場(chǎng)依舊不愿意買(mǎi)賬。

       回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，當(dāng)前l(fā)icense out浪潮涌現(xiàn)，創(chuàng)新藥接連叩開(kāi)美國(guó)市場(chǎng)大門(mén)，中國(guó)的創(chuàng)新實(shí)力正被國(guó)際大力認(rèn)可。

       這也為處于寒冬低谷期的創(chuàng)新藥行業(yè)帶來(lái)無(wú)限暖意，但參考海外，復(fù)盤(pán)Ligand這類(lèi)不難發(fā)現(xiàn)，追求建立純粹的license out模式，似乎不是一個(gè)好主意，且最終也難以獲得市場(chǎng)的較高認(rèn)可。

       這也由此帶來(lái)一個(gè)問(wèn)題，對(duì)于擁有技術(shù)的公司來(lái)說(shuō)，究竟應(yīng)該選擇自證還是他證？

       或許，對(duì)于創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，從市場(chǎng)需求角度，專(zhuān)注開(kāi)發(fā)具有市場(chǎng)潛力的藥物，才是出發(fā)點(diǎn)，而研發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)的license out交易，則是錦上添花之事。