雙抗、ADC、CAR-T療法，已成為創(chuàng)新藥研發(fā)的熱門方向。

       盡管全球已獲批的雙抗和ADC數(shù)量相差不大，但從適應癥看，雙抗以獲批血液瘤為主，而針對實體瘤較多的ADC，市場空間的想象力更大。

       不過，近年來也有不少雙抗頻頻公布了針對實體瘤的積極研究數(shù)據(jù)，爆發(fā)出了不弱于ADC的市場潛力，加快突破成長天花板。

       01

       新一代雙抗“藥王”，

       花落強生？

       這幾年，雙抗藥物扎堆上市、碩果累累。

       據(jù)民生證券研報顯示，目前全球獲批上市的雙抗藥物已有13款（其中首 款上市藥物catumaxomab已撤市），針對的適應癥多為血液腫瘤（有7款），但也拓展至實體瘤、遺傳病、自身免疫和眼科等多個疾病領(lǐng)域。

       在血液瘤領(lǐng)域，雙抗已獲批白血病、濾泡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤等適應癥，且靶點選擇主要以CD3為基礎(chǔ)，組合設計包括CD20/CD3（3款）、BCMA/CD3（2款），其次為CD3/CD19（1款）和CD3/GPRC5D（1款）。

       其中，銷售表現(xiàn)較為可觀的是CD3/CD19雙抗Blincyto（貝 林妥歐單抗），于2014年獲批用于治療前體B細胞淋巴細胞白血病，2022年銷售額達5.83億美元。

       圖片來源：民生證券研報

       截至目前，全球僅有2款雙抗獲批實體瘤適應癥，分別為強生c-MET/EGFR雙抗Amivantamab（埃萬妥單抗）、康方生物PD-1/CTLA4雙抗卡度尼利單抗。

       其中，埃萬妥單抗于2021年5月獲FDA首次批準上市，用于治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者；卡度尼利單抗于2022年6月獲NMPA批準上市，用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。

       值得一提的是，強生在2023年投資者日上表示，“埃萬妥單抗在肺部疾病領(lǐng)域的銷售峰值為50億美元，在一線的市占率劍指50%”。如果能夠?qū)崿F(xiàn)這個目標，埃萬妥單抗將成為雙抗領(lǐng)域的“藥王”。

       要知道，當前EGFR突變NSCLC領(lǐng)域的“王 者”，是阿斯利康的EGFR抑制劑奧希替尼，2023年銷售額高達約58億美元。強生之所以擁有沖擊下一代肺癌創(chuàng)新藥王 者的“底氣”，正是源于埃萬妥單抗聯(lián)合三代EGFR抑制劑拉澤替尼的臨床效果頭對頭優(yōu)于奧希替尼。

       我國首 款國產(chǎn)雙抗藥物卡度尼利單抗也不甘示弱，上市首年銷售額即突破10億元，且適應癥覆蓋廣泛，已通過聯(lián)合用藥布局十幾個適應癥，涵蓋胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、食管鱗癌等多種實體瘤。其中，聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱（XELOX）一線治療晚期胃癌的上市申請已于2024年1月獲NMPA受理。

       卡度尼利單抗管線

       圖片來源：康方生物半年報

       相比尚待實現(xiàn)的目標，當前雙抗領(lǐng)域真實存在的“藥王”，是羅氏開發(fā)的Hemlibra（艾美賽珠單抗），2023年實現(xiàn)銷售額達41.47億瑞士法郎，同比增長16%。

       不僅如此，Hemlibra還是近20年來FDA批準的首 個用于治療A型血友病的新藥，開辟了ADC在遺傳病領(lǐng)域的新市場。

       02

       CD3雙抗能否攻克實體瘤？

       如前文所述，針對血液瘤的雙抗藥物，靶點選擇主要以CD3為基礎(chǔ)，搭配CD20、CD19、BCMA等常見血液瘤靶點。

       之所以會誕生這么多以CD3為基礎(chǔ)的雙抗產(chǎn)品，是因為CD3的親和力對于T細胞的激活能力起到相對關(guān)鍵的作用。

       這種雙抗類型也被稱為TCE雙抗，通過CD3靶向抗體結(jié)合T細胞表面的CD3亞基，可以將T細胞拉近到腫瘤細胞周圍，并將T細胞激活從而實現(xiàn)腫瘤殺傷作用。目前，TCE雙抗主要應用在血液瘤領(lǐng)域。

       CD19、BCMA是血液瘤治療熱門靶點，全球已獲批的CAR-T療法，針對的靶點不是CD19，就是BCMA，獲批的適應癥主要為多發(fā)性骨髓瘤、白細胞、彌漫性大B細胞淋巴瘤等血液瘤。

       當前雙抗靶點選擇之所以多為常見靶點，一是由于這些靶點類型比較容易成藥，經(jīng)過了無數(shù)次臨床試驗和市場的檢驗，有利于藥企減少研發(fā)風險、控制成本、提高研發(fā)成功率，二是雙抗研發(fā)尚處在“摸著石頭過河”的階段，一開始便摘取“更高處的果實”，并不現(xiàn)實。

       當然，針對熱門靶點，就會不可避免地面臨同質(zhì)化競爭。

       以CD3/CD20雙抗為例，除全球已獲批3款藥物外，再生元向FDA提交odronextamab治療復發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的生物制品許可申請已獲FDA受理并授予優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2024年3月31日，再鼎醫(yī)藥擁有該藥在中國的商業(yè)化權(quán)益。

       此外，康諾亞/諾誠健華、嘉和生物、君實生物和正大天晴（中國生物制藥子公司）等國產(chǎn)藥企，均有CD3/CD20雙抗在研發(fā)當中，適應癥主要為血液瘤。

       CD3/BCMA雙抗競爭也較為激烈，除已獲批的巨頭輝瑞、強生外，全球布局的藥企還有艾伯維、百濟神州、康諾亞、智翔金泰等10家左右，適應癥主要針對多發(fā)性骨髓瘤。

       圖片來源：德邦證券研報

       當然，也有一些TCE雙抗正在探索實體瘤，如CD3/DLL3、CD3/GPC3等。畢竟實體瘤患者數(shù)量更多，市場想象力更大，全球新發(fā)癌癥中大部分也都是實體瘤。

       03

       新一代雙抗，

       迎來曙光

       除了以CD3靶點為基礎(chǔ)的TCE雙抗外，還有許多與腫瘤免疫相關(guān)靶點為主的雙抗也在探索實體瘤，包括PD-1、PD-L1、HER2等。

       其中，以PD-1/PD-L1為主的雙抗組合較多，包括PD-(L)1/CTLA-4、PD-(L)1/VEGF、PD-L1/CD47雙抗和PD-(L)1/TGF-β雙抗等；另外，也有一些HER2雙表位抗體、EGFR/c-Met雙抗等全新靶點組合。

       PD-1/CTLA-4雙抗的成藥性已經(jīng)得到驗證，康方生物的卡度尼利單抗已于2022年6月獲NMPA批準治療宮頸癌，成為全球首 款獲批的PD-1/CTLA-4雙抗，極具里程碑意義；阿斯利康的volrustomig也展現(xiàn)出有意療效，布局了一線治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌等4項III期臨床試驗。

       PD-L1/CTLA-4雙抗方面，康寧杰瑞的KN046正在澳大利亞、美國和中國開展覆蓋非小細胞肺癌、胰腺癌、肝癌、三陰乳腺癌等10余種腫瘤的近20項不同階段臨床試驗，其中最快已至臨床Ⅲ期；科倫博泰的SKB337正在對晚期實體瘤患者進行I期劑量遞增研究。

       圖片來源：中信建投證券研報

       全球在研的PD-(L)1/VEGF雙抗也有不少，包括康方生物、華海藥業(yè)、天士力、宜明昂科、君實生物和榮昌生物等均已推至臨床階段，其中康方的依沃西單抗（AK112）進度最快，不僅率先向NMPA提交了治療非小細胞肺癌的上市申請，還達成了總交易金額高達50億美元（其中首付款5億美元）的對外授權(quán)合作。

       CD47靶點的市場價值很大，但諸多探索一直未見成效，許多藥企都在上面折戟，不知搭配PD-L1能否擦出火花。

       目前，全球已有不下于5家藥企的PD-L1/CD47雙抗進入臨床階段，包括邁威生物6mw3211、百奧泰BAT7104、信達生物IBI322和宜明昂科IMM2520等，但目前多處于臨床早期階段，最終能否成藥尚待時間驗證。

       圖片來源：安信證券研報

       相較之下，PD-(L)1/TGF-β雙抗的布局者更多，雖然領(lǐng)頭羊默克已經(jīng)折戟，但恒瑞醫(yī)藥正在針對SHR-1701開展多項治療實體瘤的Ⅲ期臨床試驗，而且還有君實生物、創(chuàng)勝集團、開拓藥業(yè)、樂普生物和正大天晴等10家左右國產(chǎn)藥企布局。

       HER2雙抗一向備受關(guān)注，雖有不少挫折，但也正在迎來曙光。

       例如，康寧杰瑞和石藥集團共同研發(fā)的KN026聯(lián)合化療一線治療乳腺癌已于2023年5月獲批開展Ⅲ期臨床，且針對胃癌的適應癥于2023年11月獲NMPA納入突破性療法認定。

       另外，百濟神州從Zymeworks公司引進的澤尼達妥單抗（zanidatamab，ZW25），治療既往經(jīng)治的HER2擴增性膽道癌，于2023年11月獲NMPA納入優(yōu)先審評，此前該藥還獲得FDA授予治療胃癌和卵巢癌的孤兒藥資格，以及一線治療胃食管腺癌的快速通道資格。

       EGFR/c-Met雙抗，被認為是肺癌領(lǐng)域的必爭之地。市場潛力如何，從強生的埃萬妥單抗劍指50億美元銷售額就可見一斑。

       面對如此高額的市場蛋糕，禮來、翰森制藥、岸邁生物和貝達藥業(yè)等紛紛下場。另外，嘉和生物布局了EGFR/c-Met/c-Met三抗藥物，阿斯利康、百奧賽圖則布局了EGFR/c-Met雙抗ADC。

       04

       結(jié)語

       在探索治療實體瘤的道路上，新一代雙抗不斷涌現(xiàn)，并展現(xiàn)出了令人振奮的潛力。適應癥范圍的不斷擴大，意味著雙抗市場還有很大的提升空間，或?qū)⒈l(fā)出一條不弱于ADC的賽道。