意外懷孕作為一個重要的公共衛(wèi)生問題，僅在美國每年就造成數(shù)十億美元的損失，因此科學(xué)合理避孕具有重要的社會經(jīng)濟價值和健康效益。然而，目前上市的避孕藥物用于男性依然較少。
圖1. 文章標(biāo)題
近日，索爾克生物研究所埃文斯博士團隊在國際知名期刊PNAS發(fā)表了題為“Targeting nuclear receptor corepressors for reversible male contraception”的研究性文章，文章發(fā)現(xiàn)通過長期、低劑量口服組蛋白脫乙酰酶抑制劑來抑制類視黃醇和甲狀腺激素受體SMRT復(fù)合物的作用，可逆地阻止精子發(fā)生,進而達到男性避孕效果，而停藥后并不影響男性正常生殖功能，展示了其一種具有潛力的低副作用長效男性避孕藥的開發(fā)潛力。
那么，為什么男性避孕藥這么少？
長期以來，男性避孕藥的缺乏可能是由于精子發(fā)生的復(fù)雜性，在男性體內(nèi)，視黃酸受體（RAR）可以調(diào)節(jié)睪丸中精原干細胞（SSC）的一系列自我更新和分化程序，RA的精確水平以及由此產(chǎn)生的 RAR 激活/抑制對于正常精子發(fā)生至關(guān)重要。一款理想的男性避孕藥物必須在抑制睪丸精子發(fā)生的同時，還必須保留精原干細胞，并且不會永 久損害男性生殖系統(tǒng)。因此，開發(fā)新型可用于男性避孕藥一直具有挑戰(zhàn)性。
SMRT復(fù)合物在精子發(fā)生過程中的作用
在這項研究中， 研究人員主要利用了SMRTmRID轉(zhuǎn)基因小鼠，與雜合子對照組的雄性小鼠相比，雄性純合子 SMRTmRID突變小鼠是不育的，并在1月齡左右出現(xiàn)明顯的進行性睪丸退化和原發(fā)性生精衰竭。雖然性成熟SMRTmRID小鼠表現(xiàn)出正常的發(fā)情行為，但在附睪頭中幾乎沒有檢查到成熟的精子。后續(xù)，研究人員使用該小鼠模型進行了深入探究。
圖2. SMRTmRID小鼠睪丸變性和獨立于維生素 A 的精子發(fā)生
由于視黃醇和甲狀腺激素受體沉默介質(zhì) (SMRT)在整個睪丸細胞群中普遍表達，并在支持細胞和生殖細胞中表達最高。因此，研究人員進一步分析了維生素A和RAR 信號傳導(dǎo)在MRTmRID小鼠中的作用。
結(jié)果表明MRTmRID小鼠生殖細胞的逐漸喪失可能是SSC分化失控的結(jié)果，而SSC自我更新和分化之間的平衡對于可持續(xù)的精子發(fā)生至關(guān)重要。此外，在這個過程中，精確控制 RAR 激活/抑制的時間對于精子的發(fā)生同樣重要。
靶向SMRT復(fù)合物避孕的機制探究
圖3. MRTmRID小鼠支持細胞中 RAR 靶基因的去抑制和生精周期的異步進展
為了進一步探究RAR在MRTmRID小鼠體內(nèi)的生物學(xué)機制，研究人員通過全基因組轉(zhuǎn)錄組分析確定了對照細胞和 MRTmRID小鼠體內(nèi)生殖干(GS) 細胞中 RAR 配體、全反式維甲酸(ATRA)誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄變化，結(jié)果再次證明了RA在介導(dǎo)SSC分化的重要作用。
此外，從圓形精子細胞發(fā)育成細長精子細胞需要精子細胞特異性魚精蛋白在時間和空間上同步替換組蛋白，但是研究人員發(fā)現(xiàn)MRTmRID小鼠生精進展的顯著異步性，而這種異步性是由RA 誘導(dǎo)的生精程序喪失，而不是簡單的 RAR 靶基因調(diào)控的喪失。
同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)MRTmRID小鼠生精小管周期性基因表達缺失以及支持細胞與圓形精子細胞相互作用存在缺陷，導(dǎo)致圓形精子細胞過早釋放到附睪中從而造成精子發(fā)生受損。
圖4. MRTmRID小鼠Sertoli 細胞中分化生殖細胞的喪失和細胞骨架網(wǎng)絡(luò)缺陷
研究人員還發(fā)現(xiàn)雖然MRTmRID小鼠青春期前第一輪精子發(fā)生相對正常?，但波形蛋白和酪氨酸微管蛋白的免疫熒光結(jié)果分別顯示，生精小管中支持核和微管極化的異常，但是其血睪屏障（BTB）并未受到損害。
靶向SMRT復(fù)合物的避孕效果評價
有研究表明，輔阻遏物復(fù)合物的組蛋白脫乙酰酶 (HDAC)成分可以介導(dǎo) SMRT 的轉(zhuǎn)錄活性抑制，這使得研究人員推測通過HDAC 的藥理學(xué)抑制可以對 MRTmRID介導(dǎo)的表觀遺傳變化進行表型復(fù)制，以解除對 RAR 靶基因的抑制。
因此，研究人員在小鼠上使用HDAC抑制劑MS-275對小鼠體內(nèi)的精子發(fā)生過程進行了分析。結(jié)果表明HDAC抑制劑破壞了小鼠的精子發(fā)生，但是沒有降低血清睪 酮水平和SSC的存在。
并且，在停藥 60 天后，小鼠恢復(fù)生育能力，產(chǎn)下健康無畸形幼崽。這些結(jié)果都表明長期口服 MS-275 會暫時阻斷男性生育能力，但不會永 久影響生殖能力或精子基因組完整性。
圖5. 組蛋白脫乙酰酶抑制可阻止小鼠精子發(fā)生。
總結(jié)
看完上面專業(yè)性的分析，下面我們再用通俗的語言總結(jié)下這篇文章。男性避孕藥的開發(fā)難點在于男性精子發(fā)生過程中包含多級步驟的復(fù)雜性，而研究人員在這項研究中發(fā)現(xiàn)解除SMRT復(fù)合物信號傳導(dǎo)的抑制可以在不影響正常生殖功能的情況下達到避孕效果，這為以后開發(fā)新型的男性避孕藥打開了新思路。
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