2023年，賽諾菲憑借Dupixent突破百億歐元的超強(qiáng)市場表現(xiàn)，成為自免賽道當(dāng)之無愧的王 者，自免藥物收入在全球跨國藥企中由2020年的第六名上升至2023年的第四名。

       可喜的是，賽諾菲下一批自免領(lǐng)域的王炸，正在路上。

       01

       自免成果喜人，

       百億單品已問世

       自身免疫性疾病是賽諾菲布局的重要方向。

       據(jù)公司財(cái)報(bào)，賽諾菲已在自身免疫性疾病領(lǐng)域取得可喜成績，其自身免疫性疾病藥物銷售額逐年攀升，詳見下表。

       數(shù)據(jù)來源：賽諾菲歷年財(cái)報(bào)（單位：億歐元）

       從具體品種來看，抗IL-4/IL-13單抗Dupixent表現(xiàn)最 佳，已進(jìn)入百億行列，2023年其全球銷售額達(dá)107.15億歐元。而且，今年1月Dupixent被FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥人群，用于1-11歲、體重至少15公斤的嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎（EoE）兒童患者。

       此外，Dupixent用于慢性阻塞性肺?。–OPD）成人患者附加維持治療的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)正在中美歐接受審查。患者群體的擴(kuò)大將進(jìn)一步助力Dupixent銷售額的攀升。

       Aubagio、Lemtrada兩款藥物被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化（MS），其中Aubagio由于專利到期以及新型MS藥物的獲批上市，銷售額出線斷崖式下滑。Lemtrada是賽諾菲通過收購Genzyme公司獲得的一款MS藥物，但其市場表現(xiàn)平平，2017年銷售額最高(僅有4.74億歐元)。

       Kevzara是全球首 個(gè)獲批的抗IL-6單抗，由賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)，最早于2017年2月在加拿大被批準(zhǔn)用于既往接受一種或多種生物類或非生物類疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療緩解不足或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者。2023年3月，該藥在美國獲批新適應(yīng)癥，用于治療對(duì)皮質(zhì)類固醇應(yīng)答不充分或不能耐受皮質(zhì)類固醇減量的成人患者的風(fēng)濕性多肌痛(PMR)。整體來看，Kevzara市場表現(xiàn)一般，不過Kevzara是首 個(gè)獲批治療PMR的生物制劑，未來其銷售額有望保持穩(wěn)步增長。

       Enjaymo是賽諾菲自身免疫性疾病領(lǐng)域的新生力量，它是一款靶向補(bǔ)體C1s的人源化單抗，2022年2月在美國被批準(zhǔn)用于治療冷凝集素病(CAD)成年患者的溶血性貧血。值得一提的是，Enjaymo是首 個(gè)獲批治療CAD的藥物，其上市首 個(gè)完整年銷售額為0.72億歐元，同比上漲240.9%。

       02

       下一批王炸，

       「百億爆款」后繼有人

       除了上述藥物，賽諾菲自身免疫疾病領(lǐng)域還有多款在研布局。

       據(jù)2023年底賽諾菲在全球投資者研發(fā)日披露的信息，其研發(fā)管線中有12款新分子實(shí)體（NME）有成為重磅藥物的潛力，其中9款針對(duì)自身免疫性疾病。

       這9款自身免疫性疾病藥物中，6款藥物銷售額峰值有望達(dá)到20-50億歐元，3款藥物銷售額峰值有望超過50億歐元。

       適應(yīng)癥上，這9款藥物覆蓋范圍更廣，涉及多發(fā)性硬化（MS）、免疫性血小板減少癥（ITP）、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）、哮喘、炎癥性腸?。↖BD）、MS等，其中tolebrutinib、frexalimab被開發(fā)用于治療MS。

       圖片來源：賽諾菲全球投資者研發(fā)日披露信息

       Tolebrutinib和Rilzabrutinib：小分子BTK抑制劑

       tolebrutinib是一種口服、小分子、可逆、共價(jià)、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物活性的BTK抑制劑，被開發(fā)用于治療重癥肌無力（MG）、MS等疾病。

       第38屆歐洲多發(fā)性硬化研究和治療委員會(huì)大會(huì)（ECTRIMS 2022）上發(fā)布的多項(xiàng)研究結(jié)果表明，tolebrutinib無論在一般或疾病高度活躍的MS患者中，治療2年療效和安全性均良好，且不會(huì)誘發(fā)疾病反彈性活動(dòng)。

       目前，tolebrutinib治療MS的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入3期階段，預(yù)計(jì)今年將遞交監(jiān)管申請(qǐng)。不過，tolebrutinib在MS領(lǐng)域面臨著激烈的同靶點(diǎn)藥物競爭，BTK抑制劑evobrutinib（默克）、remibrutinib（諾華）和fenebrutinib（羅氏）治療MS的臨床試驗(yàn)也處于3期臨床。

       rilzabrutinib是一種口服、可逆、共價(jià)BTK抑制劑，其通過應(yīng)用賽諾菲的TAILORED COVALENCY技術(shù)可選擇性地抑制BTK靶點(diǎn)，同時(shí)有可能降低產(chǎn)生脫靶副作用的風(fēng)險(xiǎn)。rilzabrutinib被開發(fā)用于治療天皰瘡、免疫性血小板減少癥（ITP）、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）等自身免疫性疾病，其中ITP適應(yīng)癥被FDA授予快速通道資格。

       rilzabrutinib治療成人中重度CSU的2期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果：rilzabrutinib可顯著改善中重度CSU成人患者的瘙癢、蕁麻疹和風(fēng)疹癥狀，這些癥狀無法通過H1抗組胺藥得到充分控制。而且，rilzabrutinib耐受性總體良好，未出現(xiàn)其他BTK抑制劑引起的血細(xì)胞減少、出血或心房顫動(dòng)事件。

       Itepekimab：IL-33靶向單抗

       itepekimab是一款I(lǐng)L-33靶向單抗，被開發(fā)用于治療COPD、哮喘。2023年ATS會(huì)議上公布的Cryo-EM和Biacore研究表明：itepekimab可防止ST2 D3結(jié)構(gòu)域與IL-33的結(jié)合，并阻斷IL-33/ST2/IL-1RAcP三元信號(hào)復(fù)合物的形成。

       《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》上發(fā)表的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示：itepekimab可改善中度至重度哮喘患者肺功能并降低急性發(fā)作率。此外，itepekimab治療中重度COPD的臨床研究顯示：在既往吸煙者亞組中，itepekimab可降低52周時(shí)中重度COPD患者的年急性加重發(fā)生率。

       Lunsekimig：IL-13/TSLP雙重阻斷劑

       lunsekimig是一款將靶向IL-13和靶向TSLP的重鏈可變區(qū)（VHH）連接在一起的納米抗體，被開發(fā)用于治療哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等疾病。2023年美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）年度大會(huì)上發(fā)布的Ib期臨床數(shù)據(jù)顯示：與單獨(dú)抑制IL-13或TSLP相比，lunsekimig展現(xiàn)出更為顯著的療效優(yōu)勢，能有效改善患者呼出一氧化氮分?jǐn)?shù)（FeNO，評(píng)估氣道炎癥活動(dòng)度的重要生物標(biāo)志物）。

       SAR444656：IRAK4降解劑

       IRAK4是Toll樣受體（TLRs）和IL-1受體介導(dǎo)的炎癥發(fā)生中的關(guān)鍵性蛋白，被認(rèn)為是治療炎性相關(guān)疾病的潛力靶點(diǎn)。2020年7月，賽諾菲與Kymera Therapeutics達(dá)成多項(xiàng)目戰(zhàn)略合作，聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化IRAK4靶向蛋白降解療法。

       2023年11月，Kymera Therapeutics宣布IRAK4降解劑KT-474（SAR444656）的1期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果：KT-474對(duì)緩解化膿性汗腺炎(HS)和特應(yīng)性皮炎(AD)患者的疾病負(fù)擔(dān)和癥狀產(chǎn)生了積極的作用，且在中度至重度疾病患者中觀察到了全身抗炎作用。

       目前，KT-474治療AD和HS的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入2期階段。

       TEV’574：TL1A靶向療法

       腫瘤壞死因子樣配體1A（TL1A）是一個(gè)與腸炎和纖維化有關(guān)的靶標(biāo)，具有活化T細(xì)胞、促進(jìn)炎癥因子分泌等生理活性，在免疫調(diào)節(jié)及炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。

       2023年10月，賽諾菲和梯瓦宣布達(dá)成一項(xiàng)金額高達(dá)約10億美元的協(xié)議，兩者共同開發(fā)和商業(yè)化TL1A靶向療法TEV’574。目前，TEV’574處于2b期臨床試驗(yàn)階段，用于治療IBD，如潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。

       Amlitelimab：OX40L靶向單抗

       amlitelimab是一種皮下注射的全人源化、非耗竭性單克隆抗體，通過與OX40L結(jié)合，旨在恢復(fù)促炎及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的免疫穩(wěn)態(tài)，從而有潛力治療許多免疫介導(dǎo)及炎癥性疾病。而且，amlitelimab在抑制T細(xì)胞依賴性炎癥的同時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞的清除，從而潛在避免了免疫抑制的副作用。

       2023年10月，賽諾菲宣布amlitelimab治療成人中重度特應(yīng)性皮炎（AD）的一項(xiàng)2b期臨床試驗(yàn)STREAM-AD達(dá)到主要終點(diǎn)：amlitelimab可顯著緩解中重度特AD成人患者的癥狀，這些患者的疾病無法通過局部藥物得到充分控制，或者局部藥物并非推薦的治療方法。

       Frexalimab：CD40L靶向單抗

       frexalimab是一款CD40L靶向單抗，通過阻斷共刺激CD40/CD40L通路發(fā)揮作用?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的frexalimab治療MS的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：frexalimab可顯著減緩復(fù)發(fā)性MS患者的疾病活動(dòng)。

       具體數(shù)據(jù)表明：兩種劑量的frexalimab均可顯著降低MS患者新出現(xiàn)的GdE T1高信號(hào)核磁共振成像（MRI）腦部病灶的數(shù)量，以及顯著降低患者新發(fā)/擴(kuò)大的T2病變的數(shù)量和GdE T1病變總數(shù)。而且，研究中frexalimab耐受性良好。

       此外，除了上述藥物，賽諾菲研發(fā)管線中還有多款新型自身免疫性疾病藥物，如STAT6靶向蛋白降解劑KT-621、RIPK1抑制劑eclitasertib。

       03

       結(jié)語

       自身免疫性疾病是由于機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致的疾病，據(jù)悉其疾病種類超100種，全球患者人數(shù)預(yù)計(jì)超5億。據(jù)興業(yè)證券研報(bào)，全球自身免疫性疾病藥物市場規(guī)模不斷擴(kuò)大，預(yù)期將由2019年的1169億美元增至2030年的1638億美元。

       鑒于自身免疫性疾病龐大的市場規(guī)模，以及該領(lǐng)域存在未滿足的市場需求，全球藥企積極布局自身免疫性疾病領(lǐng)域。賽諾菲憑借Dupixent這一爆品在自身免疫性疾病領(lǐng)域脫穎而出，將持續(xù)深耕自身免疫性疾病領(lǐng)域，多款藥物銷售額峰值有望超20億歐元。

       期待賽諾菲在自身免疫性疾病領(lǐng)域大展拳腳，造福廣大自身免疫性疾病患者。