2024年3月11日，百時美施貴寶近日宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA）批準歐狄沃®（納武利尤單抗）聯(lián)合順鉑和吉西他濱方案，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌 （UC）成年患者的一線治療[1],[2] 。尿路上皮癌是最常見的膀胱癌類型。此獲批基于 III期臨床研究 CheckMate -901 的結(jié)果，該研究旨在評估歐狄沃聯(lián)合順鉑和吉西他濱、序貫歐狄沃單藥治療（n=304），對比單用順鉑-吉西他濱 （n=304），用于既往未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性 UC 患者的療效與安全性[1],[3]。其主要療效終點為總生存期（OS） 和盲態(tài)獨立中心審查委員會評估（BICR）的無進展生存期 （PFS）[1]。

       在該試驗中，中位隨訪約 33 個月的數(shù)據(jù)顯示，歐狄沃聯(lián)合順鉑和吉西他濱治療可將患者死亡風險降低 22%，中位 OS 為 21.7 個月，而順鉑-吉西他濱單獨治療組的中位OS為 18.9 個月（風險比 [HR] 0.78；95% 置信區(qū)間 [CI]：0.63, 0.96；p=0.0171) [1],[4]。在接受歐狄沃聯(lián)合順鉑和吉西他濱治療的患者中，疾病進展或死亡風險降低了 28%，中位 PFS 為 7.9 個月，而順鉑-吉西他濱單獨治療組的中位PFS為 7.6 個月（HR 0.72；95% CI：0.59, 0.88；p=0.0012）[1]。

       此外，在探索性分析中，歐狄沃聯(lián)合順鉑和吉西他濱治療組的客觀緩解率（ORR）為 57.6% （n=175）（95% CI: 51.8, 63.2），而順鉑-吉西他濱單獨治療組的ORR為 43.1% （n=131）（95% CI: 37.5, 48.9）[1],[4] 。歐狄沃聯(lián)合順鉑和吉西他濱治療組的完全緩解（CR）率和部分緩解 （PR）率分別為 22% （n=66）和 36% （n=109），而順鉑-吉西他濱單獨治療組的CR率與PR率則分別為 12% （n=36） 和 31% （n=95）[1]。

       "長期以來，不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療始終是一大難題，需要創(chuàng)新的一線治療方案，以帶來更長生存的希望[5]。此次獲批標志著我們在這一領域取得了重大進展。"佛羅里達州奧蘭多市 AdventHealth 癌癥研究所泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤學和一期臨床研究組醫(yī)療總監(jiān)、 Christopher K. Glanz 膀胱癌研究主席、醫(yī)學博士Guru P. Sonpavde表示，"基于 CheckMate -901 研究的療效與安全性結(jié)果，歐狄沃聯(lián)合順鉑和吉西他濱方案的獲批有望改變特定轉(zhuǎn)移性或不可切除UC患者的治療模式，并為他們帶來新的希望。[1]"

       歐狄沃涉及以下警告和注意事項：嚴重和致命的免疫相關(guān)不良反應，包括肺炎、結(jié)腸炎、肝炎和肝毒性、內(nèi)分泌疾病、皮膚不良反應、腎炎伴腎功能不全和其他免疫介導不良反應；輸液相關(guān)反應；異體造血干細胞移植（HSCT）并發(fā)癥；胚胎-胎兒毒性；當歐狄沃與沙利度胺類似物和地塞米松聯(lián)用時，會增加多發(fā)性骨髓瘤患者的死亡率，因此不推薦在臨床試驗之外使用[1]。

       "將歐狄沃聯(lián)合化療推進至UC的一線治療，可謂是百時美施貴寶多年來在免疫治療領域研究和發(fā)展的全新成果，這將助力改變包括膀胱癌在內(nèi)的多種癌癥的治療格局[1],[6]。"百時美施貴寶高級副總裁，血液學和腫瘤學美國總經(jīng)理Wendy Short Bartie表示，"這一里具有程碑意義的獲批拓展了以歐狄沃為基礎的療法用于泌尿生殖系統(tǒng)癌癥的產(chǎn)品線。目前我們在 UC 領域已擁有了三項適應癥，覆蓋疾病的各個階段和治療需求[1]。"

       FDA此前已批準歐狄沃用于接受根治性切除后伴有復發(fā)風險較高的UC成人患者的輔助治療； 更早前還批準了歐狄沃用于治療在含鉑化療期間或之后出現(xiàn)疾病進展、或者在接受含鉑化療新輔助或輔助治療后 12 個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 UC 成人患者[1]。

       此次，百時美施貴寶獲得批準的補充生物制品許可申請 （sBLA） 此前已獲得 FDA 的優(yōu)先審評資格，并于 FDA 實時腫瘤審評（RTOR）試點項目中獲得批準。該項目旨在確保盡早為患者提供安全且有效的治療[7]。本申請審評同樣在FDA的Orbis計劃下進行，這使得其他多個國家的監(jiān)管機構(gòu)能夠同時開展審評，目前該適應癥在這些國家的審評仍在進行中。

       本資料中涉及的信息僅供參考，請遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導。

       關(guān)于CheckMate -901研究

       CheckMate -901 是一項 III 期、隨機、開放標簽臨床研究，旨在評估與單用順鉑-吉西他濱相比，歐狄沃聯(lián)合順鉑和吉西他濱序貫歐狄沃單藥治療方案用于既往未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的療效與安全性[3]。

       在 CheckMate -901 研究共納入 608 名順鉑耐受的患者?；颊弑浑S機分配至歐狄沃 360 毫克聯(lián)合順鉑-吉西他濱組（每3周一次，不超過六個周期），序貫歐狄沃單藥治療 480 mg（每 4 周一次），直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，最長治療時間為兩年；或分配至單用順鉑-吉西他濱治療組（每3周一次，不超過六個周期） [1] 。該研究的主要終點為總生存期（OS）和盲態(tài)獨立中心審查委員會評估（BICR）的無進展生存期 （PFS）[1],[3]。 順鉑耐受患者的OS 和 PFS 結(jié)果均基于以上終點的最終療效分析得出[4]。

       CheckMate -901研究的部分安全性信息

       接受歐狄沃聯(lián)合化療的患者中有 48% 發(fā)生嚴重不良反應[1] 。接受歐狄沃聯(lián)合化療的患者中，最常見的嚴重不良反應（約2%的患者報告[3]）為尿路感染（4.9%）、急性腎損傷（4.3%）、 貧血（3%）、肺栓塞 （2.6%）、敗血癥（2.3%）和血小板計數(shù)減少（2.3%）[1] 。最常見的不良反應（約 20% 的患者報告[3]）是惡心、疲勞、肌肉骨骼疼痛 、便秘、食欲下降、皮疹、嘔吐和周圍神經(jīng)病變[1] 。接受歐狄沃聯(lián)合化療的患者中有 3.6% 發(fā)生致命不良反應； 其中包括敗血癥 （1%）[1]。有 30% 的患者在接受歐狄沃聯(lián)合化療/單藥治療過程中因不良反應終止治療，67% 的患者因不良反應延遲治療[1]。

       關(guān)于尿路上皮癌

       尿路上皮癌是美國第六大常見腫瘤，2024年預計約有83,190例新確診病例。尿路上皮癌通常起源于膀胱，約占膀胱癌的90%[2],[8]。除膀胱外，尿路上皮癌還可能發(fā)生在泌尿系統(tǒng)的其他部位，包括輸尿管和腎盂[2]。大多數(shù)尿路上皮癌在早期即可確診，但約 50%的患者通常會在根治性手術(shù)后兩年內(nèi)面臨疾病進展和復發(fā)[9][10],[11],[12],[13]。大約 20% 至 25% 的尿路上皮癌患者會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，基于治療選擇有限等原因，這些患者的一線和二線治療歷來都面臨挑戰(zhàn)[13],[14],[15]。

       參考文獻：

       1. Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: March 2024. Princeton, N.J.: Bristol Myers Squibb Company.

       2. American Cancer Society. About Bladder Cancer. Available at https://www.cancer.org/cancer/types/bladder-cancer/about.html. Accessed February 06, 2024.

       3. ClinicalTrials.gov: NCT03036098. Study of Nivolumab in Combination With Ipilimumab or Standard of Care Chemotherapy Compared to the Standard of Care Chemotherapy Alone in Treatment of Participants With Untreated Inoperable or Metastatic Urothelial Cancer (CheckMate901). Available at https://clinicaltrials.gov/study/NCT03036098&rank=1. Accessed February 06, 2024.

       4. van der Heijden MS, Sonpavde G, Powles T, et al. Nivolumab plus Gemcitabine-Cisplatin in Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Medicine. 2023; 389:1778-1789. doi:10.1056/NEJMoa2309863

       5. SEER. Cancer Stat Facts: Bladder Cancer. Available at https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Accessed February 06, 2024.

       6. American Cancer Society. Treating Bladder Cancer. Available at www.cancer.org/cancer/types/bladder-cancer/treating.html. Accessed February 06, 2024.

       7. U.S. Food & Drug Administration. Real-Time Oncology Review Pilot Program. https://www.fda.gov/about-fda/oncology-cener-excellence/real-time-oncology-review. Accessed February 06, 2024.

       8. Bilim V, Kuroki H, Shirono Y, et al. Advanced Bladder Cancer: Changing the Treatment Landscape. J Pers Med. 2022;12(10):1745. doi:10.3390/jpm12101745

       9. World Health Organization: Bladder Cancer. Available at https://www.iarc.who.int/cancer-type/bladder-cancer/. Accessed February 08, 2024.

       10. Dason S, Cha EK, Falavolti C, et al. Late Recurrences Following Radical Cystectomy Have Distinct Prognostic and Management Considerations. J Urol. 2020;204(3):460-465. doi:10.1097/JU.0000000000001028

       11. American Cancer Society: Bladder Cancer Early Detection Diagnosis and Staging. Available at https://www.cancer.org/cancer/types/bladder-cancer/detection-diagnosis-staging.html. Accessed February 06, 2024.

       12. Mari A, Campi R, Tellini R, et al. Patterns and predictors of recurrence after open radical cystectomy for bladder cancer: a comprehensive review of the literature. World J Urol. 2018;36(2):157-170. doi:10.1007/s00345-017-2115-4

       13. Svatek RS, Siefker-Radtke A, Dinney CP. Management of metastatic urothelial cancer: the role of surgery as an adjunct to chemotherapy. Can Urol Assoc J. 2009;3(6 Suppl 4):S228-S231. doi:10.5489/cuaj.1203

       14. Vassiliou V, Katsila T, Sodergren SC, Kardamakis D. Radiotherapy in Metastatic Urothelial Carcinoma: Rationale and Clinical Applications. Anticancer Res. 2022;42(8):3767-3778. doi:10.21873/anticanres.15867

       15. Apolo AB, Nadal R, Girardi DM, et al. Phase I Study of Cabozantinib and Nivolumab Alone or With Ipilimumab for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma and Other Genitourinary Tumors. J Clin Oncol. 2020;38(31):3672-3684. doi:10.1200/JCO.20.01652