免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用（ICIs）徹底改變了各種癌癥的治療模式。然而，盡管在一些癌癥患者中取得了成功，但仍有相當一部分患者對免疫檢查點抑制劑沒有反應(yīng)。一個正常的癌癥免疫循環(huán)是對免疫檢查點抑制劑做出具有臨床響應(yīng)的先決條件。只有當循環(huán)的每一步都被激活并正常運行時，免疫檢查點抑制劑才會誘導有意義的免疫反應(yīng)。

       然而，激活的癌癥免疫循環(huán)可能并不平等地存在于每個患者和癌癥類型中。理想情況下，治療應(yīng)考慮癌癥免疫循環(huán)的每一個步驟，并提供個性化的治療方法，從而適應(yīng)個別患者特定癌癥免疫循環(huán)的功能障礙。

       癌癥免疫循環(huán)

       癌癥免疫循環(huán)包括啟動臨床有效的T細胞介導免疫應(yīng)答的幾個步驟：

       腫瘤細胞釋放抗原

       抗原提呈細胞（APC）的抗原攝取

       通過淋巴管系統(tǒng)將APCs運送至局部淋巴結(jié)

       抗原呈遞給局部淋巴結(jié)中的幼稚T細胞

       局部淋巴結(jié)中T細胞的激活

       T細胞通過血流到達局部腫瘤部位

       腫瘤微環(huán)境中T細胞介導的免疫應(yīng)答

       癌癥免疫循環(huán)的所有步驟都需要正常運作，以產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。在癌癥患者中，癌癥免疫循環(huán)可能受損，中間步驟產(chǎn)生障礙，并導致抗腫瘤免疫缺陷，從而引起癌癥的發(fā)生和進展。

       腫瘤抗原釋放缺陷

       作為癌癥免疫循環(huán)的第一步，必須從死亡的腫瘤細胞中釋放腫瘤特異性抗原。腫瘤特異性抗原在腫瘤細胞壞死或凋亡后釋放，此外，抗原必須由APC捕獲，主要是樹突狀細胞（DC），并運輸?shù)骄植苛馨徒Y(jié)，將抗原呈遞到幼稚T細胞，從而啟動T細胞。

       在沒有死亡腫瘤細胞的情況下，無效的抗原釋放將阻止有效的抗原呈遞和癌癥免疫循環(huán)的進一步發(fā)展，從而導致T細胞對腫瘤細胞的無效識別。因此，如果沒有抗原從腫瘤細胞釋放，則不會產(chǎn)生T細胞攻擊形式的免疫反應(yīng)。這樣，誘導癌細胞死亡的完整癌癥免疫循環(huán)將重新開始，釋放額外的腫瘤相關(guān)抗原，這將進一步重新啟動癌癥免疫循環(huán)，并加深腫瘤特異性T細胞反應(yīng)。

       經(jīng)常觀察到的高TMB與ICI反應(yīng)之間的相關(guān)性，可以解釋為在存在高突變負擔的情況下，腫瘤新抗原的可用性更高。因此TMB越高，對ICI治療的反應(yīng)率越高。此外，抗原的結(jié)構(gòu)，特別是抗原呈遞機制，也會影響它們是否被APC吸收，人類白細胞抗原（HLA）結(jié)合能力會影響這一特定過程。因此，另一種免疫逃避模式是通過HLA成分β2微球蛋白的獲得性突變或HLA等位基因的丟失分裂抗原提呈系統(tǒng)，導致抗原提呈和T細胞識別受限。

       在治療上，癌癥疫苗接種是克服抗原釋放和呈遞不足的一種可能策略，目前正在廣泛研究中。到目前為止，疫苗在原位癌或微小殘留疾病中顯示出一些臨床益處。此外，聯(lián)合化療和/或放療可能由于誘導凋亡/壞死而誘導腫瘤抗原的可用性。因此，化療和ICI聯(lián)合治療在臨床上比ICI單獨治療更有效。目前正在廣泛研究聯(lián)合化療、放療或其他疫苗接種策略的實施。

       此外，其他新型免疫調(diào)節(jié)療法如組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，其已被確定可增加PD-L1、主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I/II類分子的表達以及癌癥種系突變，從而提高基于抗原的腫瘤免疫原性。HDAC抑制劑已在B細胞淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤中顯示出有臨床意義的結(jié)果，目前正在研究與ICI的組合，以促進免疫反應(yīng)，并可能在實體瘤中顯示療效。

       局部淋巴結(jié)T細胞啟動受損

       向幼稚T細胞呈遞腫瘤特異性抗原會觸發(fā)效應(yīng)T細胞的啟動和激活。重要的是，效應(yīng)性T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞的分布對免疫反應(yīng)的有效性有著至關(guān)重要的影響。由于大多數(shù)腫瘤抗原來源于自身抗原，因此腫瘤特異性抗原可能無法被APC或T細胞充分識別為“外來”抗原，這將導致調(diào)節(jié)性T細胞而不是效應(yīng)性T細胞的啟動和激活。因此，這一過程必須伴隨免疫原性信號，如促炎細胞因子（如IL-1、IFN-α、TNF-α）和共刺激因子（如CD27、OX40），以促進免疫，而不是導致對特定抗原的耐受。

       此外，在局部淋巴結(jié)內(nèi)，每個成熟T細胞的匹配T細胞受體（TCR）必須被激活。如果不存在匹配，也就是說，由于TCR序列多樣性較低，則不會產(chǎn)生免疫反應(yīng)。此外，免疫檢查點阻斷已表明會影響TCR基因庫的多樣性，從而在癌癥免疫循環(huán)的這一特定階段提高抗腫瘤免疫。腫瘤抗原-MHC復(fù)合物與TCR之間的親和力在激活抗腫瘤活性中也起著重要作用。

       過繼性T細胞治療是一種潛在的治療方法，通過將轉(zhuǎn)基因自體T細胞重新輸入到患者體內(nèi)，來克服效應(yīng)T細胞活化不足的問題。以腫瘤表面抗原為靶點的嵌合抗原受體（CAR）T細胞在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已顯示出顯著的臨床益處。靶向重組抗原特異性TCR的類似方法正在研究中。

       雙特異性或三特異性T細胞接合器（BiTE，TriTE）是內(nèi)源性細胞毒性T細胞和癌細胞表達的抗原之間的連接體，細胞毒性T細胞和癌抗原的連續(xù)結(jié)合導致T細胞增殖，增強T細胞介導的免疫反應(yīng)，并增加腫瘤特異性。目前，上百種雙特異性T細胞結(jié)合器正在I–III期臨床試驗中進行臨床研究。此外，與T細胞啟動和激活有關(guān)的細胞因子和共刺激因子也可以作為治療靶點。

       局部淋巴結(jié)中發(fā)生的另一個重要免疫逃逸機制是通過額外的抑制性免疫檢查點來控制T細胞的激活。CTLA-4抑制抗體ipilimumab可阻斷CTLA-4，從而阻止其配體CD80和CD86在局部淋巴結(jié)中的相互作用。因此，T細胞激活的負調(diào)控和抑制被阻斷，導致T細胞的擴增。

       抑制血循環(huán)中腫瘤特異性T細胞的系統(tǒng)性因素

       激活的效應(yīng)T細胞必須通過血液循環(huán)到達局部腫瘤部位。然而，血流中的因素可能會影響活化T細胞的可持續(xù)性。由于癌癥介導的骨髓生成，循環(huán)中中性粒細胞會增加。中性粒細胞可以通過分泌精氨酸酶、一氧化氮合酶（NOS）和吞噬相關(guān)氧化酶（PHOX）等抑制因子來抑制T細胞介導的抗腫瘤反應(yīng)，這些抑制因子進一步產(chǎn)生活性氧（ROS）并抑制T細胞活化。升高的全身炎癥標志物，例如中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）和急性期蛋白C反應(yīng)蛋白（CRP）與較低的實體癌的治療反應(yīng)和總體生存率相關(guān)。

       因此，抑制促炎細胞因子可能是增強抗腫瘤免疫反應(yīng)的一種可能途徑。據(jù)報道，在臨床前研究中，IL-6的抑制對抗PD-L1治療的療效有有益影響，目前IL-6抑制劑與抗PD-1聯(lián)合治療的I-II期臨床試驗（NCT04191421）正在進行中。此外，抗IL-1β抗體canakinumab，正在NSCLC患者中進行聯(lián)合抗PD-1治療的臨床試驗（NCT03631199）?？傊硌装Y分子的許多靶點正在進行臨床前和臨床研究，并可能在未來的免疫治療中得到應(yīng)用。

       局部腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制信號

       在局部腫瘤微環(huán)境中，血管結(jié)構(gòu)的組成和細胞因子梯度影響T細胞歸巢的效果，進而影響抗腫瘤免疫反應(yīng)。病理組成和激活的內(nèi)皮細胞被證明會阻礙T細胞的有效流入。一旦到達局部腫瘤微環(huán)境，腫瘤特異性激活的T細胞面臨多種免疫抑制因子。腫瘤細胞本身或腫瘤浸潤淋巴細胞可表達免疫檢查點，如PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM3和TIGIT等，抑制免疫反應(yīng)。

       此外，腫瘤細胞釋放的免疫調(diào)節(jié)分子，如吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）以及細胞因子（即IL-6、IL-10、TGF-β），可以阻止有效的T細胞作用，甚至產(chǎn)生腫瘤內(nèi)T細胞耗竭。腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細胞、髓源性抑制細胞（MDSCs）以及腫瘤相關(guān)巨噬細胞，特別是M2型巨噬細胞，可以增加免疫抑制和腫瘤細胞的逃避。

       目前，聯(lián)合治療具有解決針對免疫微環(huán)境抑制腫瘤免疫疫逃避的潛力。聯(lián)合化療有可能增加腫瘤細胞上PD-L1的表達，從而提高對PD-1軸ICI治療的反應(yīng)潛力。此外，除了化療，血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF）與抗血管生成藥物（如貝伐單抗或VEGF靶向TKIs）的聯(lián)合抑制可能通過促進T細胞浸潤到腫瘤微環(huán)境中來潛在地增強抗PD-1阻斷劑的抗腫瘤免疫反應(yīng)，目前正在研究中（NCT03396926，NCT04879368）。

       靶向Wnt/β-catenin信號通路結(jié)合PD-1靶向ICI被認為可以改善T細胞啟動和T細胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤，因為Wnt/β-catenin通路與樹突狀細胞、腫瘤相關(guān)巨噬細胞以及調(diào)節(jié)性T細胞浸潤調(diào)節(jié)有關(guān)，其在早期臨床試驗中進行了測試（NCT01351103）。此外，免疫抑制性細胞因子也可以特異性靶向，如針對IDO（NCT03854032、NCT03915405）、IL-6/IL-6R（NCT04191421、NCT04691817）、IL-10（NCT03382912、NCT02009449）和TGF-β（NCT04429542），作為晚期實體癌的聯(lián)合免疫療法。

       PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抑制DNA損傷修復(fù)（DDR）途徑的方法，如聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑或循環(huán)蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑也是一種途徑。因為功能失調(diào)的DDR被認為在激活宿主免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用。例如，PARP抑制劑可以通過激活STING途徑增強抗腫瘤免疫，從而增加趨化因子的募集，并進一步誘導細胞毒性T細胞功能。

       此外，腫瘤炎癥微環(huán)境中的其他細胞類型，如MDSCs、腫瘤相關(guān)巨噬細胞以及腫瘤相關(guān)成纖維細胞，也可以靶向治療，可能會改善產(chǎn)生的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

       小結(jié)

       癌癥免疫循環(huán)的所有步驟都可能表現(xiàn)出功能受損，導致無效的中間過程，從而降低腫瘤特異性免疫反應(yīng)。事實上，免疫逃逸和抵抗機制可能會導致無效的ICI阻斷療法。因此，需要針對地解決癌癥免疫循環(huán)幾個步驟中可能發(fā)生的功能障礙。個性化的生物標志物方法有助于識別特定患者的免疫循環(huán)障礙，從而采用有針對性的聯(lián)合治療。目前，許多有前途的新型免疫調(diào)節(jié)療法的治療策略以及它們的組合目前正在臨床中進行研究，有可能在癌癥患者中實現(xiàn)有意義的免疫應(yīng)答。

       總之，在未來，需要全面了解患者免疫系統(tǒng)與癌細胞之間獨特的相互作用以及特定的潛在免疫逃逸機制，以指導癌癥患者的個性化免疫治療選擇。