3月8日，維昇藥業(yè)（VISEN Pharmaceuticals）宣布中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已受理隆培 促生長素（lonapegsomatropin，Skytrofa）的上市許可申請(qǐng)（BLA）。隆培 促生長素是第一個(gè)在歐美獲批上市的長效生長 激素，每周注射一次，用于治療兒童生長 激素缺乏癥。

       隆培 促生長素是采用全球極具創(chuàng)新性的TransConTM（Transient Conjugation, 暫時(shí)連接）專利技術(shù)平臺(tái)設(shè)計(jì)的人生長 激素前藥，能夠以可控的方式在體內(nèi)緩慢釋放未經(jīng)修飾的生長 激素，血漿半衰期可達(dá)30.7（±12.7）小時(shí)，支持每周一次給藥。

       已公布的隆培 促生長素針對(duì)中國生長 激素缺乏癥（GHD）兒童患者的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：治療52周時(shí)，隆培 促生長素治療組兒童生長 激素缺乏癥患者的年化生長速率（AHV）顯著高于生長 激素日制劑組（10.66厘米/年Vs 9.75厘米/年），達(dá)到研究主要終點(diǎn)。

       此外，在52周治療期間，隆培 促生長素治療組和生長 激素日制劑組患者的平均胰島素樣生長因子-1（IGF -1）標(biāo)準(zhǔn)差積分(SDS)均增加至正常范圍內(nèi)，且隆培 促生長素組相對(duì)較高。IGF -1是肝臟對(duì)生長 激素反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的一種多肽，可刺激軟骨細(xì)胞增殖、分化和膠原的合成。而且，隆培 促生長素耐受性良好，安全性與生長 激素日制劑相當(dāng)。

       隆培 促生長素由Ascendis Pharma開發(fā)，維昇藥業(yè)擁有其在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)益。2021年8月，該藥被FDA用于治療年齡在一歲及以上、體重至少11.5公斤、因內(nèi)源性生長 激素分泌不足而導(dǎo)致生長遲緩的兒童患者。2022年1月，該藥在歐盟被批準(zhǔn)用于治療因內(nèi)源性生長 激素分泌不足而導(dǎo)致的3-18歲兒童和青少年生長遲緩。據(jù)公司財(cái)報(bào)，隆培 促生長素2022年、2023年銷售額分別為35百萬歐元和179百萬歐元，預(yù)計(jì)2024年將達(dá)到320-340百萬歐元。

       生長 激素藥物的發(fā)展迭代

       生長 激素缺乏癥（GHD），又稱垂體性侏儒，因下丘腦-垂體軸的器質(zhì)性病變或是功能性異常導(dǎo)致生長 激素缺乏引起，患者不僅表現(xiàn)為身材矮小，還存在代謝異常、心理社會(huì)挑戰(zhàn)、認(rèn)知缺陷和生活質(zhì)量差等問題。據(jù)公開資料，我國兒童患矮小癥的比例約為3%，其中GHD最為常見，占比約三分之一。補(bǔ)充生長 激素是目前公認(rèn)治療兒童GHD最有效方法之一。

       生長 激素是人腦垂體前葉嗜酸性細(xì)胞分泌的一種長度為191個(gè)氨基酸的肽類 激素，通過刺激肝臟等組織產(chǎn)生胰島素樣生長因子（IGF -1）發(fā)揮生理功能，促進(jìn)骨骼生長，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，調(diào)節(jié)脂肪、糖、礦物質(zhì)代謝等，在人體生長發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。

       根據(jù)制備技術(shù)的迭代，生長 激素藥物的研發(fā)經(jīng)歷了五代更替。其中第一代生長 激素從人腦垂體中提取，存在來源受限、傳遞傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，且會(huì)引起慢性腦部海綿樣變性導(dǎo)致死亡，世界各國已相繼停用。第二代生長 激素是利用大腸桿菌包涵體技術(shù)合成的基因重組人生長 激素（rhGH），與天然生長 激素結(jié)構(gòu)不同，由192個(gè)氨基酸組成，但容易產(chǎn)生抗體影響療效，目前已淘汰。第三代生長 激素是利用普通大腸桿菌以及哺乳動(dòng)物真核表達(dá)系統(tǒng)，表達(dá)合成的含有191個(gè)氨基酸的 rhGH ，結(jié)構(gòu)與hGH還有差異，存在易產(chǎn)生抗體、成本高和易污染等缺點(diǎn)。第四代生長 激素是利用哺乳動(dòng)物細(xì)胞重組DNA技術(shù)合成的含有191個(gè)氨基酸的生長 激素，其結(jié)構(gòu)和天然的生長 激素結(jié)構(gòu)更為接近，目前僅被極少數(shù)生產(chǎn)廠家沿用。第五代生長 激素是利用分泌型大腸桿菌表達(dá)技術(shù)合成，其氨基酸含量、序列和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與人垂體生長 激素完全一致，因此生物活性高、免疫原性低、副作用少。

       劑型上，目前市面上的生長 激素產(chǎn)品包括短效粉針、短效水針和長效水針，其中粉針粉針和短效水針在療效上沒有顯著差異，但針粉臨床使用繁瑣，注射前需抽取抑菌水注入凍干粉容器中重新配制，不過其穩(wěn)定性較水針好。

       金賽藥業(yè)領(lǐng)跑，國內(nèi)多款生長 激素產(chǎn)品獲批上市

       目前，國內(nèi)已批準(zhǔn)多款生長 激素產(chǎn)品，詳見下表。整體來看，國內(nèi)生長 激素持有企業(yè)比較集中，主要為金賽藥業(yè)、安科生物等。其中金賽藥業(yè)是國內(nèi)生長 激素的領(lǐng)軍企業(yè)，且是國內(nèi)唯一實(shí)現(xiàn)短效粉針、短效水針、長效水針三種劑型全部上市的企業(yè)。

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2022年中國城市公立醫(yī)院、縣級(jí)公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（簡稱中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)）終端生長 激素銷售規(guī)模約為67億元，其中金賽藥業(yè)是行業(yè)老大，市場占比超80%：在粉針劑市場，金賽藥業(yè)市場份額占比超50%；在水針劑市場，金賽藥業(yè)市場份額高達(dá)99%；金賽增是國內(nèi)唯一獲批的長效水針，2022年銷售額超7億元。

       對(duì)比國外，國內(nèi)批準(zhǔn)的長效生長 激素水針有限，僅金賽藥業(yè)的金賽增。目前，國外已批準(zhǔn)多款長效生長 激素水針，即Ascendis Pharma的Skytrofa、諾和諾德的Sogroya和輝瑞的Ngenla。

       上述四款長效生長 激素的長效作用機(jī)制還不太一樣。其中Skytrofa是憑借TransCon技術(shù)，該技術(shù)可使其給藥后以可控方式在一周內(nèi)緩慢釋放未經(jīng)修飾的活性生長 激素，從而發(fā)揮作用。Sogroya是一種hGH的長效類似物，由天然的hGH經(jīng)過修飾以增強(qiáng)其與血漿白蛋白的結(jié)合，使其適合每周一次給藥。Ngenla也是一種長效hGH類似物，利用OPKO專有的C末端肽段（CTP）長效技術(shù)在一段天然生長 激素序列的C和N末端分別加上了2個(gè)和1個(gè)來自人類絨毛膜促性腺激素（HCG）β亞基的CTP拷貝，使其半衰期得以延長。金賽增是全球首支上市的聚乙二醇（PEG）化長效生長 激素注射液，其利用天然肽鍵連接了惰性PEG和天然結(jié)構(gòu)的生長 激素，從而降低其被腎臟過濾的速度和蛋白酶對(duì)它的降解作用，進(jìn)而提高其在人體內(nèi)的穩(wěn)定性。

       此外，微球技術(shù)也被開發(fā)用長效生長 激素領(lǐng)域，如基因泰克的Nutropin Depot、韓國LG Life Sciences的 Declage。其中Nutropin Depot是全球第一個(gè)上市的長效生長 激素，其采用PLGA緩釋微球技術(shù)，緩釋效果顯著，1999年獲批上市，但后續(xù)因注射局部疼痛，4年后退市。Declage采用的是透明質(zhì)酸技術(shù)，2007年在韓國上市。

       長效生長 激素有哪些后備軍

       長效生長 激素是兒童GHD生長 激素替代療法研發(fā)的熱門方向，目前全球藥企已研發(fā)出多款在研長效生長 激素，詳見下表。我國藥企也積極布局長效生長 激素，其中特寶生物的怡培生長 激素已于今年1月在國內(nèi)報(bào)產(chǎn)。

       怡培生長 激素由特寶生物自主研發(fā)，其采用40kD Y型分支聚乙二醇（YPEG）分子對(duì)rhGH進(jìn)行單分子修飾，優(yōu)選高生物學(xué)活性、非N-末端位點(diǎn)為主的修飾組分，在保證療效的同時(shí)，旨在降低給藥劑量，獲得更佳的長期藥物安全性。已公布的2/3期研究數(shù)據(jù)顯示：兒童GHD患者接受12周治療后，怡培生長 激素100、120、140μg/kg/周組和重組人生長 激素35μg/kg/天組（對(duì)照組）的身高增長速度分別為7.07、10.39、12.27厘米/年和11.58厘米/年。

       天境生物的伊坦生長 激素進(jìn)展也相對(duì)較快，其治療兒童GHD的3期研究已達(dá)到非劣效性主要終點(diǎn)，今年將遞交上市申請(qǐng)。該藥是基于Genexine的專利hyFc®技術(shù)開發(fā)，hyFc部分由人 免疫球蛋白D（IgD）和G4（IgG4）的一部分組成。前者包含一個(gè)柔性鉸鏈，后者可通過新生兒Fc受體（FcRn）介導(dǎo)的代謝調(diào)控延長半衰期。已公布的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：伊坦生長 激素組患者的年化身高生長速率（AHV）為10.76厘米/年，而Norditropin（諾澤）組患者的AHV為10.28厘米/年。

       值得一提的是，圍繞伊坦生長 激素藥企間達(dá)成數(shù)項(xiàng)交易。該藥由Genexine開發(fā)，2015年10月天士力子公司Tasgen（被天境生物收購）與Genexine達(dá)成協(xié)議，獲得伊坦生長 激素的中國權(quán)益。2021年11月，天境生物將伊坦生長 激素的商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給濟(jì)川藥業(yè)。

       安科生物、優(yōu)諾金的長效生長 激素處于2期臨床，其中AK2017通過采用Fc融合蛋白結(jié)合技術(shù)延長半衰期，是重組人GH同源二聚體與通過突變的人IgG4-Fc的融合蛋白。

       此外，除了皮下注射生長 激素，兒童GHD患者還有望迎來口服療法。2023年11月，Lumos Pharma生長 激素促分泌素受體（GHSR）激動(dòng)劑LUM-201治療兒童GHD的兩項(xiàng)2期研究（OraGrowtH210研究和OraGrowtH212研究）達(dá)到了所有主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)。

       總結(jié)

       生長 激素藥物的問世給兒童生長 激素缺乏癥（GHD）患者帶來了希望。歷經(jīng)60多年的發(fā)展，生長 激素藥物的研發(fā)取得巨大成功，已從每日一次給藥實(shí)現(xiàn)每周一次給藥的跨越。全球兒童GHD的治療規(guī)模也隨之?dāng)U大，F(xiàn)rost & Sullivan數(shù)據(jù)顯示其2030年有望達(dá)到60億美元。目前，我國也已批準(zhǔn)多款生長 激素藥物，但長效制劑相對(duì)國外較少，而且生長 激素藥物的市場滲透率也比較低。不過隨著生長 激素納入集采，我國將有更多的兒童GHD患者接受生長 激素治療。期待未來有更多的新型生長 激素藥物獲批上市，造福眾多兒童GHD患者。

       參考資料：

       1.《生長 激素行業(yè)深度：長效劑型快速放量，產(chǎn)品出海未來可期》.青山醫(yī)藥筆記.2024-02-07

       2.《洞察o創(chuàng)新｜慎思而篤行：生長 激素發(fā)展歷程帶來的挑戰(zhàn)與風(fēng)險(xiǎn)》.全球健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新觀察.2023-07-20

       3.《臨床需求決定研發(fā)方向：生長 激素的不斷進(jìn)步史》.醫(yī)學(xué)界兒科頻道.2022-10-14