GLP-1領域的無 敵之姿，也讓禮來和諾和諾德登上了全球前二大市值藥企，兩者市值分別為7189.2億美元、5493.95億美元。
更可怕的地方在于，“禮諾”正在不斷的迭代和豐富自己的GLP-1布局，舉措不僅包括廣開新適應癥、開發(fā)雙&三靶點更強效果的分子、開發(fā)不同劑型的GLP-1藥物及BD組合療法伙伴。
在投資者對于GLP-1資產(chǎn)市值上限和空間躊躇之時，新的減重伴生投資機會又在哪里？
近期以來，禮來通過以19.25億美元收購Versanis、投資BioAge Labs并計劃聯(lián)用其核心產(chǎn)品開展二期臨床這兩個動作，揭示了“全球藥企一哥”全新的代謝領域下注方向：降脂增肌。
01
循環(huán)減重危害引發(fā)的全新需求
眾所周知，GLP-1減重藥最大的軟肋是“停藥反彈”和“需長期服藥”，對于利用GLP-1藥物“循環(huán)減重”或者“間歇性用藥”的患者人群十分不友好。
對于GLP-1藥物停藥反彈想再次減重的患者來說，減重時除了失去脂肪還失去了肌肉，而體重反彈時他們恢復的只是脂肪；長此以往，“循環(huán)減肥”將漸進的改變這類人群的身體構成，身體的脂肪含量會越來越高，肌肉將越來越少。
正因GLP-1類藥物存在這類局限性，如何更高質(zhì)量的減肥成了時下的熱門研發(fā)領域。
那么，肌肉流失的危害有多大？
肌肉組織不僅支撐人類個體的日常運動，還起到幫助人體吸收營養(yǎng)物質(zhì)并代謝掉體內(nèi)的廢物等功能。
肌肉流失除了帶來日?；顒蛹绑w運動能力的下降，還會來帶代謝改變、骨質(zhì)疏松風險增加和免疫功能下降等危害。
上述危害可能代表增加各類疾病的患病的風險，僅以肌肉的承重能力對應潛在疾病而言，當肌肉流失嚴重時，可能會發(fā)生如子宮脫垂、直腸脫垂等疾病，若流失的是心臟肌肉，還可能出現(xiàn)心肺功能減弱、心肺衰竭等危急情況。
02
百花齊放趨勢的增肌減脂靶點
降脂增肌作為新一代減肥藥物或伴侶的研發(fā)方向，全球在研的靶點并不在少數(shù)，包括肌肉生長抑制素、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、代謝調(diào)控加速器等，本文重點聚焦禮來系已經(jīng)重點下注肌肉生長抑制素和艾帕素領域（ActRII受體和apelin受體靶點）。
肌肉生長抑制素（MSTN）是一種限制骨骼肌然蛋白質(zhì)（ActRII是MSTN主要受體），部分研究表明：其較高活性能夠抑制骨骼肌的增長（研究表明敲除MSTN基因的小鼠肌肉質(zhì)量增加25-30%），過去一直是神經(jīng)肌肉疾病中治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的重要研究方向。
圖片來源：太平洋證券
近年來，MSTN抑制劑的研發(fā)正好與目前減重藥物的缺陷形成“互補”的曙光。一方面，MSTN抑制劑可能影響代謝過程，有助于調(diào)節(jié)能量平衡和代謝；另一方面，MSTN抑制劑對增加肌肉質(zhì)量可能有幫助，可增加能量消耗進而有助于減少人體脂肪，達到此消彼長的目的。
艾帕素（Apelin）是一種因運動而釋放分泌的多肽，它通過與骨骼肌、心臟、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用調(diào)節(jié)新陳代謝，調(diào)節(jié)新陳代謝并促進肌肉再生。
BioAge的研究顯示，人的一生中，總體Apelin水平會逐漸下降，而Apelin水平較高的人具有更強的身體功能和更長的壽命。
從全球相關靶點研發(fā)進度看，MSTN抑制劑有較多臨床在研產(chǎn)品，但核心適應癥以肌肉萎縮相關適應癥為主；而Apelin受體激動劑全球進入臨床階段的分子較少，BioAge的Azelapra進度領先。
靶向肌肉生長抑制素療法不完全統(tǒng)計
圖片來源：吉滿生物
禮來收購的Versanis靶向ActRII受體抑制劑Bimagrumab已經(jīng)收獲了非常積極的數(shù)據(jù)。
據(jù)Versanis早前公布的48周二期臨床針對2型糖尿病的超重或肥胖患者數(shù)據(jù)顯示，相比安慰劑，盡管Bimagrumab治療組的體重雖只下降了6.5%，造成患者約22%脂肪含量的丟失，并且增加4.5%的無脂體重。更重要的是，相比一般的GLP-1藥物，Bimagrumab治療組患者停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重的增加。
而另一邊禮來投資的BioAge，在一項227名65歲及以上的老年人的早期臨床試驗表明：Apelin受體激動劑Azelaprag可預防老年人的肌肉萎縮。
從Bimagrumab到Azelaprag兩款產(chǎn)品布局，我們可以看到禮來迭代、攬全的多點出擊思維，但前者為單抗，后者為小分子，也考慮到了未來患者的依從性需求。
03
國產(chǎn)分子的機會
相對于火熱的減重，降脂增肌這樣新興而差異化的領域在國內(nèi)顯得更加的“先進而有價值”。
目前從全球來看，ActRII和apelin兩個靶點的競爭格局十分良好，盡管前者在研相關藥物較多，但適應癥以血液病、肺動脈高壓、癌癥為主，表現(xiàn)形式以ActRIIA/B融合蛋白為主；真正進入臨床研究的、有計劃以肥胖為適應癥的ActRII抗體，僅有Versanis/禮來的Bimagrumab和來凱醫(yī)藥的LAE102；后者而言，前面提到BioAge的Azelapra可能是唯一一個進入臨床的apelin激動劑。
圖片來源：太平洋證券
對于國內(nèi)Biotech來凱醫(yī)藥而言（不止于某家公司，而是針對ActRII靶點開發(fā)后來者），LAE102是存在較大突圍機會的，原因有幾個：
1）禮來收購的Bimagrumab原研為諾華公司，原本針對一種罕見的肌肉萎縮疾?。ㄉl(fā)性包涵體肌炎）治療的中后期臨床失敗，轉而進行減重適應癥的研究（后Versanis從諾華手中收購）。也就是說，原本該藥物并非以減重適應癥為前期研發(fā)導向，后來me better分子有很大優(yōu)化空間；
2）Bimagrumab在安全性上也有優(yōu)化空間，諾華2021年在JAMA發(fā)表的Bimagrumab臨床數(shù)據(jù)顯示：其核心不良事件是輕度腹瀉(41%vs 11%)和肌肉痙攣(41%vs 3%)，尤其是首次給藥后腹瀉頻率最高，后逐漸減少。
3）另外針來凱醫(yī)藥的LAE102，其創(chuàng)始人呂博為Bimagrumab的共同發(fā)明者，可能對該靶點有更深的理解，或者對改良該靶點的管線有更強的優(yōu)勢。
除了來凱醫(yī)藥之外，翰森藥業(yè)也留意到了激活素（ActRII）受體靶點帶來的廣譜疾病治療的機會。
2021年12月翰森藥業(yè)以2000萬美金加高達1.705億美元里程碑從Keros引入KER-050，該產(chǎn)品是一種“工程化的配體捕獲體”，由經(jīng)修飾的TGF-β受體（即激活素受體IIA型）配體結合區(qū)域與人源抗體的Fc區(qū)域融合而成，用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和骨髓纖維化患者血細胞減少等領域患者。
對于國內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)來說，減重藥“伴侶”管線是能夠獲得MNC補全代謝領域布局的熱門方向，也是全新的方向，存在巨大的機會。
結語：華創(chuàng)醫(yī)藥從基于肌肉萎縮的抗衰治療需求、消費者對于塑型的醫(yī)美需求等分析指出，增肌本身便是有望和減肥相媲美的巨大藍海市場；而從現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的ActRII、apelin等靶點潛力來看，隨著癌癥、肌肉萎縮疾病、肺動脈高壓和代謝等適應癥治療潛力的逐步兌現(xiàn)，上述的展望并非是一句空話。
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